近日，艾伯維/強生聯合宣布，計劃在美國自願撤回伊布替尼的兩項適應症：既往接受過至少一種治療的套細胞淋巴瘤（MCL）、既往接受過至少一種抗CD20治療的邊緣區淋巴瘤（MZL）。
主動撤回的原因在於，伊布替尼在FDA對這兩項適應症加速批准後的驗證性臨床試驗中，未能達到預期的臨床獲益。
至此，在邊緣區淋巴瘤（MZL）二線治療市場中，澤布替尼成為全球唯一獲批上市的BTK抑制劑。
01
競爭對手此次「助攻」對百濟神州的影響
從1993年被發現到現在，歷經數次疊代發展後，Bruton酪氨酸激酶（BTK）儼然已經成為經過臨床和市場雙重驗證的靶點。
目前全球共有6款產品獲批上市，其中三代產品Pirtobrutinib為首個獲批上市的可逆非共價BTK抑制劑，具有克服耐藥的潛力。
一代產品伊布替尼上市後逐步擴大適應症覆蓋範圍以加固其「護城河」，後續在中美上市的二代以及三代產品均在伊布替尼覆蓋的適應症領域競爭，只有目前在日本上市的Tirabrutinib（吉利德與小野製藥聯合開發）將適應症集中在中樞神經系統淋巴瘤。
表1 中美上市的BTK抑制劑適應症獲批情況統計
數據來源：藥渡資料庫、網絡公開數據統計
此次撤回事件之前，作為最早上市的BTK抑制劑，伊布替尼有6個適應症（從大類上區分）在FDA獲批上市。此次撤回的兩個適應症中，套細胞淋巴瘤（MCL）是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤，患者人群相對較小。
但邊緣區淋巴瘤（MZL）則是一種較為常見的B細胞非霍奇金淋巴瘤，約占非霍奇金淋巴瘤10％，發病率僅次於瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和濾泡性淋巴瘤（FL）。
目前在中國MZL市場中並無上市產品，而在伊布替尼的MZL適應症撤市後，在美國BTK抑制劑市場中僅有澤布替尼一個相關產品。
對於澤布替尼而言，一方面美國作為全球創新藥第一大市場，其細分領域獨家品種的市場想像空間不言而喻；另一方面，鑑於多數國家的藥品監管機構將FDA的審評結果作為主要參考，澤布替尼在其他國家MZL領域的競爭優勢也會被放大。
02
澤布替尼市場增長的「戴維斯雙擊」
從2022年開始BTK抑制劑全球銷售格局出現明顯的新變化，伊布替尼原研藥的全球銷售額首次出現下滑，且下降幅度高達15%。
除了仿製藥的市場替代之外，二代產品的市場發力也是造成這一現象的重要因素，阿可替尼與澤布替尼2022年銷售額雙雙高速增長從側面體現出二代產品對一代產品從臨床指南到患者應用的替代化進程在逐步加快。
圖1 2017-2022年BTK抑制劑全球銷售額統計
數據來源：藥渡資料庫、上市企業年報
在伊布替尼的多個獲批適應症中，慢性淋巴細胞白血病和小淋巴細胞性淋巴瘤（CLL/SLL）的患者人群最多、市場最大，是BTK抑制劑成長為百億美元賽道的主要支撐。同時阿可替尼在上市後第六年依然能夠保持銷售額66%的高增速，最為主要的原因也在於其2022年關於CLL/SLL的適應症獲得FDA批准上市。
澤布替尼緊隨其後，在今年初獲得FDA關於CLL/SLL適應症的上市申請批准，同時澤布替尼相對於阿可替尼具有更強的市場競爭優勢。在2022年12月14日舉辦的第64屆美國血液學會（ASH）年會上，百濟神州公布了澤布替尼的全球3期ALPINE試驗的終期分析數據，數據顯示，澤布替尼不僅在關鍵的ORR和PFS指標上相對競品伊布替尼顯示了雙重優效性，並且在關鍵的安全性指標上也大幅優於伊布替尼。
同時澤布替尼本身在華氏巨球蛋白血症（WM）等適應症上均通過頭對頭臨床試驗體現出相對於伊布替尼的臨床獲益優勢，結合澤布替尼在美國2022年4季度銷售額依然能夠保持124%的同比高增長，不難看出其相對於阿可替尼更具市場潛力。
在原有適應症競爭對手退出與新增重磅適應症的「戴維斯雙擊」下，預計澤布替尼的銷售額後續將繼續保持高速增長，年銷售額將在短時間內增長至10億美元，即業內約定俗成的「重磅炸彈」的標準。
03
持續「狂飆」的百濟神州
在百濟神州自身的藥品銷售格局中，澤布替尼的海外市場正在逐漸攀升至主體地位，至2022年澤布替尼的海外銷售額達到國內的2.6倍，相對於整體收入的占比達到31.1%。同時在國內市場上，百濟神州的替雷利珠單抗成為國內獲批適應症最多的PD-1，推動其2022年銷售額增速達到66%。
相信隨著澤布替尼的海外銷售額在未來短時間內繼續保持高速增長疊加國內藥品市場規模的同步擴大，會帶動其整體銷售額在未來一兩年達到國產企業前所未有的高度。
圖2 2020-2022年百濟神州藥品銷售收入分類統計
數據來源：上市企業年報
相比之下，即便國內傳統藥企能夠利用其國內銷售渠道優勢迅速完成創新升級，但是相對於百濟神州的發展速度，有一定差距。
從典型企業的創新藥銷售額走勢來看，恆瑞與中國生物製藥的創新藥銷售額幾乎保持固定且不算高的增速，而豪森藥業在經歷了前兩年迅速的創新轉型之後，銷售額增速從2021年的169%直接降至2022年的19%，同樣走向低增速發展區間。
而百濟神州在經過近幾年持續的高速增長後，創新藥銷售額已經超過豪森與中國生物製藥、接近恆瑞，並且超過恆瑞甚至成為短時間內可以預見的情況。
圖3 2020-2022年創新藥銷售收入統計
備註：恆瑞2022年創新藥銷售額為國金證券預估數據；數據來源：上市企業年報、國金證券研究所
04
結語
百濟神州的成功一方面表明國產創新藥逐步得到國際認可，代表了近些年醫藥創新行業改革發展的成果；另一方面同樣暴露出我國創新藥市場提供給高臨床價值創新藥的「高回報」有待提高，且難以反哺「高投入、高風險、長周期」的研發過程，創新的可持續性需要進一步提升。
隨著我國的醫藥創新發展邁入2.0階段，政策的改革同樣需要升級，如何為醫藥創新進一步高速發展進行賦能，已經成為全行業需要慎重思考的問題，中國醫藥創新產業的發展依然任重而道遠。