急性呼吸窘迫綜合徵
梁宇鵬
重症行者翻譯組
急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)是一種以非心源性肺水腫所致雙肺瀰漫性陰影和嚴重低氧血症為特點的急性呼吸系統疾病。COVID-19的全球大流行在導致急性呼吸窘迫綜合徵患者數量激增的同時凸顯了包括令人無法接受的高死亡率和缺乏有效的治療藥物在內的與該綜合徵（ARDS）相關，（給醫務工作者帶來的）挑戰。在本專題研討中，我們對目前有關ARDS流行病學和風險因素、鑑別診斷、基於循證醫學的機械通氣和支持治療知識進行總結，並對存在爭議的領域和正在進行的研究進行討論。儘管本專題討論的重點在於各種原因引起的ARDS，我們同時也關注了COVID-19相關ARDS與其他原因所致ARDS的共性和特點。
前言
急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)是由肺泡毛細血管通透性增高導致的急性低氧血症和雙肺水腫。雖然ARDS有包括了可估測死亡風險的分級標準，被稱為柏林定義（組1）的系統性臨床定義，但目前仍然沒有一種檢測手段可以確診或排除該疾病。ARDS在病因、臨床表現和治療反應性方面顯而易見的異質性給臨床醫師和科學家為患者提供理想的支持和發現新的治療方法提出了挑戰。在本專題研討中，我們對目前有關ARDS流行病學和風險因素、鑑別診斷、基於循證醫學的機械通氣和支持治療知識進行總結，並對存在爭議的領域和正在進行的研究進行討論。本專題研討也包括有關COVID-19大流行與ARDS的章節。
組1 ARDS的柏林定義及觀察到的死亡率
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急性發作（7天內新發或惡化的呼吸系統症狀）
雙肺透亮度降低，且不能完全用胸腔積液、肺葉不張或結節解釋
低氧血症
輕度200<PaO2/FiO2 ≤300 mmHg，CPAP/PEEP≥5cmH₂O（觀察到的死亡率：27%）
輕度100 <PaO2/FiO2 ≤200mmHg，CPAP/PEEP≥5cmH₂O（觀察到的死亡率：32%）
輕度PaO2/FiO2 ≤100mmHg，CPAP/PEEP≥5cmH₂O（觀察到的死亡率：45%）
存在導致ARDS的危險因素（若沒有確定的危險因素，需要排除心衰作為病因）
不完全是心臟原因
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流行病學和臨床結局
ARDS的發病率高於我們最初的認知。2016年，一項對來自50個國家，459個ICU的患者進行的調查顯示，10%的ICU患者，23%的機械通氣患者滿足ARDS的診斷標準。儘管該調查進行的時間是冬季（病毒性疾病高發），並納入了病情得到迅速緩解的病例，但其35-45%的院內死亡率非常接近確立柏林定義的大型（患者）數據集的死亡率。甚至那些病情得到快速緩解的ARDS患者死亡率亦高達31%。鑑於許多因瀰漫性肺損傷接受高流量氧療的患者不符合ARDS柏林定義需要正壓機械通氣的標準，ARDS的發病率可能更高。因很多患者沒有接受機械通氣治療，COVID-19的大流行凸顯了（需要正壓通氣）這一點（在診斷ARDS上）的局限性。儘管發病率大致相同，但男性患者發生ARDS的機率可能會稍高一些。女性和身材矮小患者接受肺保護性通氣的可能性較低。在嚴重持續性ARDS患者中，女性較男性患者的死亡率更高。黑人罹患ARDS的風險可能更低，在至少一項研究中，黑人和西班牙裔ARDS患者具有更高的死亡率，這似乎與疾病嚴重程度相關。抽菸、飲酒、低蛋白血症、過去6個月內接受過化療以及暴露於被污染的環境中會增加罹患ARDS的風險，而在一些研究中，糖尿病患者罹患ARDS的機率較低
ARDS的死亡率仍值得我們警惕；觀察性研究的結果一致顯示其院內死亡率超過30%，一個納入中重度ARDS患者的大型研究結果顯示此類患者90天內的院內死亡率高達43%。一直以來，確定歸因於綜合徵本身而非風險因素或併發症的死亡率都是一個挑戰。但膿毒症相關ARDS的死亡率可達27-37%。膿毒症患者更多見的死因是膿毒症本身和多器官功能衰竭而非呼吸衰竭。雖然大多數ARDS患者康復後肺功能可以恢復正常或接近正常，但許多患者存在與肌無力、去適應或嚴重疾病的心理後遺症相關的器官功能障礙。認知功能障礙也令人沮喪的普遍存在並在疾病康復後兩年內影響接近一半的患者。
病因和危險因素
ARDS自其第一次被描述開始就被認為是一種可以發生於多種原因或危險因素背景下的臨床綜合徵（組2）。最常見的危險因素是肺炎和肺外膿毒症，其次是胃內容物吸入。隨著呼吸機、液體和血製品輸注管理的發展，創傷和血製品輸注目前已是相對比較少見的ARDS病因。同時，例如電子菸或電子菸產品使用引起的肺部損傷（EVALI）等新病因導致的ARDS正在逐漸增加。細菌和病毒性肺炎常常引起ARDS。由流感大流行和新出現的，包括SARS-CoV-2和SARS和MERS在內的冠狀病毒感染也會導致全球ARDS的零星激增。確定ARDS的具體病因仍然是改善ARDS相關臨床結局的關鍵治療目標。儘管ARDS的遺傳易感性是通過臨床風險因素預測ARDS發展的變異性以及大量基因變異與ARDS風險的重複關聯提示的，但任何單一基因多態性與ARDS風險和結局的歸因風險似乎都很小。
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組2 經典的ARDS病因
常見病因
肺炎（細菌和病毒性肺炎最為常見，真菌、分枝桿菌和寄生蟲肺炎較為少見）
肺外膿毒症
胃內容物吸入
非心源性休克
胰腺炎
嚴重創傷或高風險手術（例如，食管手術）
藥物過量
缺血-在關注損傷
少見原因
煙霧吸入
溺水
電子菸
多次血製品輸入
通常不屬於ARDS的診斷
血管炎
彌散性肺泡出血
藥物性肺炎
間質性肺炎
過敏性肺炎
急性嗜酸粒細胞肺炎
間質性肺疾病急性加重
急性胸部綜合徵(即鐮狀細胞病)
肺泡蛋白沉積症
惡性腫瘤
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診斷的注意事項
沒有一個單獨的診斷性測試能夠確診或排除ARDS。另外必須強調的是，ARDS是一個綜合徵而非一個特定的病理疾病，並且其目前完全依靠臨床標準進行診斷。正如柏林定義所闡述的那樣，診斷ARDS需要滿足的條件包括7天或更短時間內新發或惡化的呼吸窘迫和雙側胸部影像學異常，並且缺氧和雙肺滲出無法用心力衰竭完全解釋，同時，臨床上能夠觀察到顯著的氧合受損。相較之前的定義，柏林定義提供了更明確的符合ARDS診斷的胸片標準：可以是片狀或不對稱，同肺水腫一致的雙肺透亮度降低，以及那些符合ARDS的孤立性胸腔積液、肺不張或團塊影。
影像學
CT可以滿足ARDS影像學診斷的要求，替代胸片或者作為其補充手段，可以量化肺水腫和肺實質的可復張性。胸部CT可以確診包括胸腔積液、嚴重肥胖或結節和團塊等在胸片上類似ARDS的異常，並且能夠提示間質性肺疾病。對於那些存在嚴重低氧血症、接受大劑量血管活性藥物輸注、接受持續腎臟替代治療、或者其他ICU內干預措施的患者而言，進行CT檢查可能是一項挑戰。CT使患者暴露於電離輻射這一點限制了該檢查手段的可重複性，同時其價格較高。肺部超聲可以應用B線來評估患者的肺水腫，B線被定義為沿肋間胸膜發出的三條或三條以上不連續的垂直線。超聲便攜、廉價、無輻射、可根據需要進行重複檢查、可對肺復張和肺泡病變緩解的過程進行監測。肺部超聲已在ARDS柏林定義的基加利修訂中被建議作為資源匱乏環境下替代胸片的方法。但是，雖然心衰和ARDS可以同時存在，但超聲無法鑑別其顯示的B線是源於靜水壓增高引起的肺水腫還是ARDS。超聲主要顯示胸膜下的部分肺組織，在軟組織厚度增加（如肥胖）或水腫時，其顯示的圖像質量將會下降。
確定疾病的誘因
雖然有些ARDS是自限性的，而另一些沒有特異性的治療手段，但早期識別和對例如感染、過敏性或自身免疫性炎症等可逆性損傷進行處理是ARDS治療的基礎。病史能夠提供有關症狀持續時間、感染的前驅症狀或旅行史、暴露史、個人史或能夠為影像或血清學檢查提供指導的定位症狀在內的重要信息。了解合併症對於考慮感染和非感染（如挫傷、胰腺炎、術後）的風險至關重要。
因肺炎和膿毒症是最常見的誘因，對於疑似ARDS的患者，最初的診斷思路應側重於確定患者是否罹患肺炎或其他部位的感染。應該為所有沒有受到明顯無菌打擊的患者抽取血培養，如果安全的話，應該考慮獲取痰、氣管吸出物或支氣管肺泡灌洗液標本。在一項前瞻性研究中，支氣管鏡檢查的敏感性僅為58%，（其敏感性）優於痰液，尤其是在病因為真菌（例如，卡氏肺孢子蟲）、軍團菌或非典型病原體（如諾卡菌或放線菌）時。支氣管肺泡灌洗應用細胞計數和液基細胞學方法確診嗜酸性粒細胞肺炎、肺泡蛋白沉積症和彌散性肺泡出血，或提示過敏性肺炎，從而促使醫師考慮替代ARDS的診斷。在大多數EVALI病例的支氣管肺泡灌洗液中均檢測到了維生素E醋酸酯，而從未在健康對照組中檢測到後者，這表明該物質與該綜合徵相關。隨著分子檢測技術的出現，支氣管肺泡灌洗或鼻咽拭子PCR可以檢測到大量的病毒病原體，這可能改善病原體特異性治療或隔離防護，並減少潛在的，不必要的抗生素暴露。因存在風險以及在大多數病例中缺乏有益的信息，肺活檢在ARDS患者中並不常用。利用氣管鏡進行活檢是可行的，但仍存在出血和氣胸的風險，並且其診斷率可能只有35%。活檢的可能性隨著醫生對患者是否存在替代ARDS的診斷，尤其是一種可以治療的疾病的疑慮的增加而增加。
潛在的生理學機制
許多不同的機制導致了臨床醫師認定為ARDS的綜合徵的發生，在不同的個體中，任何一個機制所起的作用都可能有很大的不同。肺水腫會在液體從循環中濾入肺血管外間隙的速度快於其（從肺血管外間隙被）排出時發生。ARDS的肺水腫主要由肺泡毛細血管通透性障礙引起，而非主要源於靜水壓。在這一部分中，我們將對ARDS發病機制的關鍵原理進行討論，更詳細的信息可參見另外兩篇綜述。
內皮通透性
健康的肺血管系統有幾個安全特性以避免肺內液體在一定血管靜水壓範圍內發生滲出。大部分由肺內微循環滲透至肺泡的液體因肺泡上皮細胞的低通透性、血管和肺間質之間的蛋白質滲透梯度、外周與中心靜脈間靜水壓梯度、淋巴回流、胸膜腔和縱膈在靜水壓過高時的下降而被重吸收至血液循環中。肺間質很容易在血管屏障對蛋白質和溶質的滲透性增高、蛋白質的滲透梯度喪失的情況下出現水腫。
健康的肺內皮細胞可以在很大程度上抑制炎症反應和凝血的發生，而激活的內皮則與之相反。缺氧、細胞因子、趨化因子、凝血酶、活化白細胞、脂多糖和損傷相關的模式分子(DAMP)等各種刺激都能使內皮向失調、滲漏的狀態轉變，從而吸引炎症細胞。相鄰內皮細胞間連接的中斷和細胞骨架的變化導致細胞彼此分開，並導致內皮間隙形成。細胞凋亡也是造成血管屏障功能障礙的原因。活化的內皮募集活化的中性粒細胞，並使中性粒細胞釋放細胞核成分，與激活的血小板共同構成中性粒細胞胞外陷阱。肺內皮細胞被破壞後，典型的血管隔離凝血因子與肺泡上皮細胞和肺泡巨噬細胞表達的組織因子相互作用觸發外源性凝血級聯反應的激活。
肺泡上皮損傷、通透性和功能障礙
完整的肺泡上皮是抵禦液體滲出至肺泡內的堅固防線，不僅因為其相對不通透，而且其活躍的鈉和氯轉運功能有助於消除肺水腫。上皮細胞的屏障和液體清除功能在ARDS中都有所降低甚至不起作用。上皮細胞的損傷可直接由微生物病原體、酸損傷(例如胃內容物吸入)、高氧或機械拉伸(如呼吸機)所導致。其中一些損傷導致上皮細胞凋亡或壞死，而另一些損傷破壞細胞間連接，從而導致上皮通透性增加。循環因子(如DAMPs或細胞外游離的血紅蛋白)和微生物產物、毒素、循環免疫細胞和炎症介質則破壞上皮細胞。
失調的肺部炎症反應
白細胞，特別是中性粒細胞在肺和肺泡腔中的積聚在ARDS中具有重要的臨床和病理意義。ARDS患者體內的中性粒細胞被激活並具有獨特的功能：這些中性粒細胞特點包括增強的趨化性和代謝活性、凋亡延遲和新的轉錄特徵。活化的中性粒細胞和血小板在受損傷的肺中相互作用，形成中性粒細胞胞外陷阱，絲狀染色質纖維和中性粒細胞衍生蛋白複合物，後者可以幫助隔離病原體，也可以導致肺損傷。肺泡內的巨噬細胞同時具有促進和抑制炎症反應的能力，並在血管上皮通透性方面發揮作用。除了失調的固有免疫外，適應性免疫似乎在肺的宿主防禦和損傷緩解中也起著重要作用。在動物身上進行的研究表明，調節性T細胞在肺損傷的緩解中起著關鍵作用，而且在ARDS患者支氣管肺泡灌洗液中也可以檢測到調節性T細胞的存在。
機械應力
生物機械力也是導致肺損傷和急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)的重要因素。嚴重低氧血症患者的救治一直依賴於機械通氣，因此，呼吸機既能救治又能傷害患者的概念並不新鮮。1967年，Ashbaugh及其同事在最初對ARDS的描述中強調呼氣末正壓(PEEP)可以挽救生命，隨後的研究表明，大潮氣量和零PEEP的聯合應用可導致出血性肺水腫。由過度的機械應變或應力導致的肺損傷有時被稱為呼吸機相關肺損傷（VILI），以減少VILI發生為目標的機械通氣策略已成為ARDS患者治療中的一項重大進步。一項有關限制潮氣量和壓力的機械通氣策略的臨床研究顯示相較更大的潮氣量和和氣道壓力，前者降低了（ARDS患者的）死亡率。對潮氣量肺吸氣末（平台壓）進行限制的所謂低擴張通氣策略與血漿和支氣管肺泡灌洗液中炎症標誌物(如白細胞介素(IL)1、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子α濃度的降低相關。在實驗模型中進行的研究表明，肺源性循環介質可以放大肺損傷和上皮通透性，一些人提出VILI是肺損傷傳播至遠處器官(如腎臟或腦)，通過生物創傷導致多器官系統衰竭的一種機制。儘管對於如何確定個體化的最佳通氣策略仍存在爭議，但我們目前建議通常通過應用合適的PEEP避免肺過度膨脹和最大限度減少周期性肺不張。
初始治療
標準的呼吸機設置
機械通氣不能治療ARDS，但其的確可以在不帶來VILI和其它副作用的前提下提供時間讓患者從導致呼吸衰竭的疾病中恢復，保證機體氧和以及清除二氧化碳。在本節中，我們將對ARDS患者標準機械通氣路徑（組3）以及與其相關的挑戰和爭議進行討論。
潮氣量和平台壓:肺保護性通氣
隨著我們對ARDS越來越多的了解以及機械通氣目標從二氧化碳分壓正常到控制肺膨脹的轉換，推薦的通氣量(潮氣量)也在發生變化。基於讓肺休息可能是有益的、允許性高碳酸血症可能比大潮氣量、高壓力通氣更適合於治療通氣量減少、存在炎症的肺的假設，低膨脹肺通氣的價值在發表於2000年，顯示6ml/kg較12ml/kg理想體重潮氣量可以帶來更大生存益處的ARMA試驗中被證實。該研究還將平台壓限制為30cmH2O，並根據需要進一步減少潮氣量，以保持平台壓力低於該目標。前述概念目前已被廣泛接受，以潮氣量小於6ml /kg理想體重和平台壓力小於30cm H₂O為目標的肺保護性通氣策略已經成為ARDS治療的標準方案。
ARMA研究中pH值的目標範圍被設定為7.30-7.45之間，目標氧分壓為55-80mmHg或氧飽和度處於88-95%之間。基於之前的研究所提示的假設，即保守的氧合目標可能避免高氧所導致的肺損傷，2020年發表的一項隨機對照研究在ARDS患者中對保守（SPO2 88-92%）與自由（SPO2 ≥96%）的氧和目標進行了評估。但是，保守氧合目標組患者的90天死亡率高於自由氧合目標組患者，並且該研究被數據安全監測委員會提前終止。在缺乏後續數據的情況下，我們推薦氧合目標應該設定為93%或更高。
呼氣末正壓
PEEP是在呼氣末暫停期間保持一定程度肺充氣的壓力。增加PEEP可以升高平均氣道壓，這（升高平均氣道壓）通常會改善氧合。呼氣相保持肺充氣還可以減少被稱為萎陷傷的呼吸過程中周期性的肺泡塌陷和開放的剪切力。最常用的PEEP選擇方法是根據患者所需吸入氧濃度匹配對應的PEEP。該方法—隨著所需氧濃度的升高而增加PEEP的設置值—被美國的ARDS網絡工作組（ARDSNet）在臨床研究中進行了評估並且很容易實施。三個大型臨床研究評估了設置更高PEEP的流程相較按照ARDSnet表格設置PEEP的是否能夠提高患者的生存率。所有的三個研究都沒有觀察到（兩種方法在）在臨床結局指標上的實質差異，這提示高PEEP策略並非有益於所有ARDS患者。另一項研究結果顯示高PEEP聯合高壓力肺復張顯著增加干預組患者的死亡率，故而該方法未能得到推薦。增加PEEP可以減少靜脈回流，降低前負荷，降低左心室後負荷，從而潛在的降低心肌耗氧量。（PEEP）對肺血管阻力的影響尚無法預測，因為PEEP壓迫血管可能增加PVR，但增加PEEP所帶來的肺通氣和氧合變化可能會舒張因缺氧而收縮的血管，降低PVR。同樣，PEEP對心輸出量的影響也取決於心室功能和心室前後負荷。
俯臥位
從得出俯臥位患者可以得到氧和改善的觀察性研究發表開始，生理學家進行的研究確認了這種改善的包括降低腹側和尾側通氣分布差異、改善水腫肺密度分布等在內的幾種機制。病理生理學認識的演變在一系列隨機試驗研究中得到了證實，雖然這些研究中沒有一項證實俯臥位的生存益處，但事後分析結果表明，俯臥位結合低膨脹通氣和較長時間的應用對最嚴重的低氧血症患者有潛在益處。基於這些發現在中重度ARDS患者中進行的每天17個小時俯臥位通氣的一項前瞻性研究顯示出了有統計學意義的生存益處。對於符合標準（PaO₂/FiO2持續<150mmHg）且無禁忌症的患者應積極考慮進行俯臥位通氣。進行俯臥位通氣的過程中必須仔細注意血管通路和氣管導管，以及壓力相關併發症。新冠肺炎大流行期間，俯臥位也成功地應用於清醒、未插管的急性低氧性呼吸衰竭患者。
神經肌肉阻滯劑
耗氧量及與其相關的二氧化碳產出增加時，總通氣量必須增加以維持動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)和pH的恆定。因此，控制氧耗，特別是ARDS早期階段（控制氧耗）可能是有益的。降低體溫、鎮靜、應用神經肌肉阻滯劑等幾種方法可以降低氧耗。神經肌肉阻滯劑也有減少人機不同步的潛在益處，人機不同步可能導致潮氣量的突然增加和跨肺壓升高。2010年發表的一項大型隨機研究發現，相較安慰劑，神經肌肉阻滯劑(順式阿曲庫銨)可以降低接受深鎮靜的中重度急性呼吸窘迫綜合徵(PaO₂/FiO₂<150mmHg)患者的死亡率。但是對神經肌肉阻滯劑和深鎮靜加劇危重症神經病或者長期器官功能結局的擔憂導致順勢阿曲庫銨的應用存在差異。隨後的一項在中重度ARDS患者中進行的隨機對照研究並沒有顯示出48小時的順式阿曲庫銨聯合深鎮靜相較如果耐受，進行淺鎮靜，如果不耐受，進行目標導向鎮靜的生存獲益。部分對照組的患者即使在深鎮靜情況下也很難處理，促使實驗人員在前兩天為大約15%的患者應用了神經肌肉阻滯劑。重要的是，在這兩個研究中，設定的神經肌肉阻滯持續時間較短(≤48小時)，故而觀察到的神經肌肉阻滯劑應用導致的ICU獲得性衰弱的發生率沒有差異。因此，雖然神經肌肉阻滯並未推薦給所有的中重度ARDS患者，但其短期應用是安全的，可以改善氣體交換和人機同步。我們的建議對於以其他方式無法在肺保護目標下滿足人機同步、已經深鎮靜但仍存在嚴重低氧血症、以及平台壓過高或難以準確測量的患者中個體化應用神經肌肉阻滯劑。我們建議一旦開始應用神經肌肉阻滯劑，臨床醫生應每天評估其是否仍然有益於患者並考慮儘早停藥。
支持治療
雖然合適的呼吸機設置在ARDS中至關重要，但堅持循證基礎的支持治療同等重要。與肺泡毛細血管屏障完整的患者相比，肺泡毛細血管通透性增加的情況下肺血管靜水壓升高會導致更快的肺泡內液體滲出。多臟器功能衰竭在ARDS患者中較為常見，而充足的組織灌注對於多臟器功能衰竭患者也至關重要。如何為並發對休克而需應用血管活性藥物的ARDS患者進行最佳液體治療仍然存在爭議，正在進行的研究(例如，NCT03434028和NCT04569942)試圖對這個問題作出回答。然而，對於從未或不再需要升壓藥物的ARDS患者，液體和導管治療試驗(FACTT)顯示，與自由的液體治療策略相比，保守的液體治療策略增加了非機械通氣天數，而未增加急性腎損傷或對透析的需要。儘管FACTT試驗中應用的治療策略相對複雜，但在實踐中，以淨水甚至每日液體負平衡為目標的利尿策略是可行的，並可能複製FACTT方案的益處。沒有特定的卡路里目標或營養物被大型研究證實對ARDS患者有益。對疼痛、焦慮、或鎮靜和譫妄以及躁動和睡眠（PADIS）的處理非常重要，鎮靜可以顯著的改善患者的結局。重症治療指南支持目標導向的，以尋求淺鎮靜和每天進行自主呼吸試驗評估患者是否準備好了脫離機械通氣為目標的PADIS管理。對於ARDS患者，在患者達到合適的，依照ARDSNet表格的，機械通氣支持力度，通常為FiO2達到0.5或更低，且呼氣末正壓小於或等於8cmH2O之前，不應開始自主呼吸試驗。
藥物治療
同呼吸機和液體管理形成鮮明對比的是，數十年來，沒有藥物能夠被嚴格的隨機試驗證實對ARDS患者持續有效。包括炎症、上皮損傷、內皮損傷和凝血障礙等的大多數被認為在ARDS中失調的生物通路已經在臨床試驗中被作為靶點進行研究，但沒有針對這些通路的藥物被證明始終有效。維生素D在2020年被提出具有潛在、有益的免疫調節作用；然而，在一項納入了1360名有急性呼吸窘迫綜合徵或死亡高風險的危重患者進行的隨機對照試驗中，高劑量維生素D並不能改善死亡率或其他結局指標。類似地，2020年發表的一項臨床試驗隨機分配了301名中到重度急性呼吸窘迫綜合徵患者接受安慰劑或靜脈注射干擾素-β-1a，干擾素-β-1a被認為可以改善肺內皮屏障功能，但依然沒有發現該藥物的任何益處。
儘管存在這些令人沮喪的結果，一些二期臨床研究已經找到了一些有潛在希望的藥物。CITRIS-ALI研究納入了167例早期膿毒症和ARDS患者，對大劑量維生素C與安慰劑對患者結局指標的影響進行了評估，雖然主要結局指標—96小時改良序貫器官衰竭評分—沒有差異，但與安慰劑相比，接受維生素C治療的患者28天全因死亡率顯著降低(30%比46%，p=0.03)。研究者在膿毒症患者中對維生素C進行了評估，結果顯示後者可能有益於全身炎症反應、凝血、肺泡內液體清除和中性粒細胞細胞外陷阱的形。其他在ARDS早期階段進行的臨床研究中由潛力的藥物包括同種異體間充質基質細胞、一氧化碳、七氟醚、DNA酶和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子。其他在ARDS早期臨床試驗中有潛力的藥物包括同種異體間充質基質細胞、一氧化碳、七氟醚、DNA酶和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子。對豐富策略興趣的增加，例如預後（納入處於ARDS相關不良結臨床結局高風險）或預測（納入與藥物作用機制相匹配的生物表型的患者）可能改善接下來所進行研究的成功率。
挽救治療
儘管已經得到通過最優的呼吸機設置和液體管理進行的最大限度的支持治療，一些ARDS患者病情仍將持續惡化，發展為嚴重的難治性低氧血症、高碳酸血症或酸中毒、平台壓升高或兼而有之。在這些患者中，臨床醫生可以考慮採用所謂的挽救療法，即ARDS的輔助治療，後者的療效尚未在所有患者中得到確鑿的證明，但在個別情況下可能會顯示出益處。這些治療手段包括體外生命支持、替代性呼吸機模式或設置，或藥物治療。需要強調的是，這些治療應主要考慮用於嚴重和難治性ARDS患者，而不應考慮用於典型ARDS患者的常規治療（表格2）。
挽救治療在幾個方面的發展值得進一步討論。體外生命支持(其中一種形式是體外膜氧合[ECMO])使用體外循環技術使患者的血液通過氧合器，在不影響呼吸機壓力或容量的情況下增加血氧含量。發表於2009年的CESAR試驗顯示，相較留在轉診醫院，隨機分配到可提供體外生命支持的中心的嚴重急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)患者存活和無殘疾的比例更高。Combes和他的同事2018年報告了EOLIA試驗的結果，該試驗隨機將249名早期和嚴重ARDS患者隨機分配到靜脈-靜脈ECMO或持續支持性治療組，值得注意的是，對照組中28%的患者因頑固性低氧血症而接受了ECMO治療。儘管隨機分配到ECMO組的患者與對照組相比，60天絕對死亡風險降低了11%(35%對46%)；但該結果因不符合預先確定的統計學意義標準，試驗因無效而提前終止。重要的是，儘管沒有顯示出確鑿的益處，但與常規治療相比，儘管需要輸血的血小板減少和出血的發生率更高，ECMO仍然是安全的。ECMO的益處可能部分歸因於ECMO的應用可以降低患者對平台壓和潮氣量的需求，或二者兼而有之。這些數據表明，對於病程早期(機械通氣≤7天)且有潛在可逆性呼吸衰竭的嚴重急性呼吸窘迫綜合徵患者，應積極考慮ECMO。關於由誰啟動ECMO、ECMO的應用時間以及何時撤除ECMO，各個地區間的決策存在很大差異。前述內容取決於當地資源、患者的病情和合併症以及患者和家屬的意願，這些決策存在高度個性化。建議對這種複雜的決策應用多學科流程。
自1967年ARDS被首次報導以來，皮質類固醇一直被認為是該綜合徵的一種潛在有效療法，並一直作為挽救治療方法進行討論。儘管在過去的幾十年裡，ARDS的抗炎治療和皮質類固醇具有直觀的吸引力，但大量臨床研究的結果是相互矛盾的，這個話題仍然存在爭議（圖3）。一項發表於2019年的，有關皮質類固醇激素在ARDS患者中應用的系統評估得出結論，儘管證據不太確定，但皮質類固醇激素可能會改善ARDS患者28天內的機械通氣時間。但是該研究無法得出有關死亡率或其他結局指標的確切結論。Villar和他的同事報導了一項隨機(但不是安慰劑對照或設盲)臨床研究的結果，比較了地塞米松與標準治療對中重度ARDS患者的作用，相較標準治療，地塞米松組患者無需機械通氣的時間增加了4.8天，60天的絕對死亡率降低了15%(21%對36%)。然而這項試驗存在幾個方法學問題，包括缺乏完全掩蔽，高風險。重要的是，有報導認為類固醇會延遲病毒清除，以及在持續性ARDS後期（>診斷後14天）應用時，故而皮質類固醇在流感非嚴重可能是有害的。在2019年EVALI暴發中，儘管EVALI的自然病史尚不清楚，許多患者在沒有皮質類固醇治療的情況下有所改善，有報導認為皮質類固醇是有益的。這些數據強調了確定ARDS具體原因的重要性，因為潛在的原因可以決定治療反應。需要進一步的研究來確定哪些ARDS患者最有可能受益於皮質類固醇，哪些患者可能受到傷害。
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組3 容量輔助控制模式中ARDS關鍵機械通氣參數
呼吸機設置參數
潮氣量：因正常肺容積通常由身高決定，每次呼吸的深度與預測的體重成正比
呼吸頻率：每分鐘呼吸次數
分鐘通氣量：每分鐘進入或呼出自肺的氣體總量；潮氣量乘以呼吸頻率；
PEEP：呼吸機設置的，當呼氣結束時肺內的正壓，可以增加平均氣道壓，並可能使肺實質得到復張，以cmH2O計。
FiO2：吸入氣體中氧氣的比例
呼吸機監測參數
氣道吸氣壓力峰值：由呼吸機送氣產生的風雅，與呼吸系統阻力和順應性相關
氣道平台壓：吸氣末暫停（容量切換模式）階段的壓力，患者的吸氣努力可導致監測誤差。
氣道驅動壓：平台壓與PEEP間的差值
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爭議與最新研究
個體化機械通氣
為一個患者選擇PEEP的最佳方法仍然存在爭議。根據患者的氧和或影像結果進行PEEP精細設置的隨機對照研究沒有顯示出一致的益處。一種建議是使用驅動壓(即平台壓減去PEEP)作為優化通氣參數的替代指標。在對機械通氣策略的多個隨機試驗進行的重新分析中，與潮氣量或平台壓力相比，驅動壓與死亡率的相關性最強，表明最小化驅動壓可能是有益的。然而，儘管隨機試驗顯示限制潮氣量和平台壓的方法有益，但驅動壓並不存在這樣的證據基礎。在進行肺復張和逐步降低PEEP以選擇最佳PEEP的同時保持一致、低驅動壓(12 cm H₂O)的方法，與傳統的PEEP-FiO2相對應的方法相比，可導致更高的死亡率。儘管有一項有利的初步研究，使用食道測壓來估測胸膜腔內壓並對PEEP進行個性化調整以維持正的跨肺壓並不能減少死亡率或降低機械通氣時間。
自主呼吸
ARDS中另一個有爭議的話題是決定患者應該何時被允許自己決定他們的呼吸模式、潮氣量和呼吸氣流。ARDS患者自主呼吸的假定優勢--無論是通過使患者控制呼吸深淺和頻率的機械通氣模式，還是通過非侵入性的通氣支持--包括潛在地改善與背部依賴肺區的灌注相匹配的通氣分布、減少鎮靜需要、避免氣管插管併發症以及防止膈肌萎縮。對抗這些可能的益處的潛在缺點包括呼吸困難和焦慮、氧耗和二氧化碳生成增加、人機不同步以及被描述為無效氣體從肺部一個區域運動至另外一個區域的，無效的氣體交換的擺動呼吸。同時，有學者擔心，胸腔內負壓會引經導致跨肺壓的大幅波動會引發肺水腫，這種情況有時被稱為患者自身肺損傷。
無創通氣和HFNC已被提議作為替代方案，即使是診斷明確的ARDS中也是如此。一些研究報告說，ARDS患者如果在無創通氣治療失敗後需要插管，其臨床結局更差。這些患者中的一些人可能在無創通氣過程中出現負的跨肺壓，導致患者自己造成肺損傷。同樣的推理可能適用於HFNC。然而，HFNC在急性低氧性呼吸衰竭患者早期應用可降低死亡率，其中許多患者可能患有早期ARDS。沒有大規模的臨床研究對ARDS患者的插管時機進行確定。
ARDS的異質性
根據定義，ARDS是一種綜合徵診斷，而不是一個獨特的病理類型。因此，ARDS患者在臨床、生理、放射和生物學表型上具有很大的異質性。從ARDS的最早共識定義建立開始，這種異質性一直被認為是有效治療的潛在障礙，但對ARDS進行研究的人員和臨床醫生對於進一步細分綜合徵的有效性和最佳方法缺乏共識。
臨床表型不同的ARDS亞型在生理和生物學上存在差異。理論上，肺外ARDS(如非肺膿毒症)應首先影響內皮通透性，導致瀰漫性水腫，而肺內源性ARDS應首先影響肺泡上皮。實驗數據符合這個模式，與間接(即肺外)肺損傷的患者相比，直接(即肺)肺損傷患者的病情嚴重程度更低，器官衰竭更少，肺上皮損傷的證據更多，血漿內皮細胞損傷的生物標誌物濃度更低。然而，經過ARDS的最初幾天，實際上在臨床實踐中，很難區分肺內和肺外ARDS，並且根據這些表型改變治療方案的證據不足。
在臨床表型上存在異質性的另一個例子中，LIVE研究評估了根據瀰漫性肺損傷與局灶性肺損傷的放射學評估結果進行個體化治療與傳統的通用方法的差異。整個研究顯示個體化治療組和標準治療組之間的結果沒有差異；然而，當個體化治療組中放射表型分類錯誤的20%的患者被排除在外時，個體化治療策略似乎是有益的。這些結果突出了對急性呼吸窘迫綜合徵的研究和治療採取有針對性的方法的潛在價值和挑戰。
研究人員應用了無監督的數據驅動的分析方法來評估ARDS中是否有未觀察到的亞型。對來自五個ARDS隨機實驗患者隊列的臨床和蛋白生物標記物數據進行的潛在類別分析發現了兩個不同且持續存在的亞型。一個亞型，約占ARDS患者的30%，較炎症標記物濃度更低的亞型具有較高的炎性細胞因子血漿濃度，較低的凝血因子蛋白C和碳酸氫鹽濃度，較高的休克罹患率，以及持續較差的臨床結果。在對已完成的臨床試驗進行的二次分析中，這兩個亞型的患者在對PEEP的反應性、液體治療策略和辛伐他丁的效果間存在差異，雖然這些發現需要前瞻性的研究進行確認。同樣，血漿蛋白生物標記物數據的聚類分析確定了兩種不同的ARDS亞型，稱為反應型和非炎症型。反應型的臨床結局較差，使用基於陣列分析的方法測得的29%的基因在全血中的表達存在差異。用這兩種不同方法確定的ARDS亞型如何相互對應，或者與膿毒症的轉錄本亞型相對應，仍不得而知。在臨床治療因此而改變之前，需要對亞型鑑定和區別治療反應進行前瞻性驗證。
COVID-19所致ARDS
截止2021年5月，全球有超過1.6億COVID-19確診病例，報告的死亡人數超過330萬。因為許多臨床中心已經擠滿了患有嚴重急性呼吸窘迫綜合徵的患者,這場全球性的疫情增加了人們對急性呼吸窘迫綜合徵的興趣。早期的研究報告強調了COVID-19相關急性呼吸窘迫綜合徵的獨特特徵，儘管隨後的數據表明它與經典的急性呼吸窘迫綜合徵有許多生理方面的共同點，包括異質性。類似地，早期研究報告中顯示COVID-19相關急性呼吸窘迫綜合徵中靜脈血栓和凝血障礙的患病率很高，將這些數據與其他急性呼吸窘迫綜合徵的病因進行比較將是很重要的，在這些原因中，內皮功能障礙和凝血障礙是重要因素。
瑞德西韋是一種新型的抗病毒療法，已顯示出對冠狀病毒的體外療效，可以縮短因嚴重新冠肺炎而住院患者的臨床改善時間，並已獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的緊急使用授權用於前述情況。但是，有關其有效性的數據相互矛盾，並且WHO已經建議不要應用該藥物。英國的一項大型的，開放標籤的，實用性隨機對照臨床試驗，RECOVERY研究結果顯示，地塞米松每天6毫克，持續10天，與住院的新冠肺炎患者的28天死亡率降低相關，其中在接受機械通氣的患者中效果最佳。對共納入了1700多例患者的，7項臨床研究進行的Meta分析評估了不同類固醇方案的總死亡優勢比為0.66（95% CI 0·53–0·82, p<0·001），氫化可的松和地塞米松具有相似的效果。羥氯喹無效。研究者正在對許多潛在的治療方法進行緊急探索，包括抗凝、免疫調節方法(如IL-6受體阻滯劑)、再用藥物(如阿奇黴素)、恢復期血漿和單克隆抗體等，這些藥物的療效與地塞米松或氫化可的松相似。羥氯喹無效。許多潛在的治療方法正在緊急探索中，包括抗凝、免疫調節方法(如IL-6受體阻斷)、改變藥物的用途(如阿奇黴素)、恢復期血漿和單克隆抗體。雖然這些療法中的一部分最終可能被證明是有益的，但它們都有導致嚴重的不良事件(如出血併發症和免疫抑制)的潛在風險。在等待更多數據的同時，治療COVID-19相關急性呼吸窘迫綜合徵患者的謹慎策略是堅持急性呼吸窘迫綜合徵初始治療的基本原則(組4)，包括肺保護性通氣，地塞米松治療，並在已發表的臨床試驗的基礎上考慮瑞德西韋，並在可行的情況下納入患者參加新療法的隨機對照試驗，而不是應用可能對患者同樣有害或有益的未經測試的療法。
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組4 急性呼吸窘迫綜合徵患者ICU內初始治療的基本要素
肺保護性通氣策略：目標潮氣量≤6mL/kg，平台壓≤30cm H₂O，PEEP與吸入氧濃度相關，根據ARDS網絡網格或當地實踐設定的。初始PEEP≥5cmH2O
認真尋找和治療急性呼吸窘迫綜合徵的潛在原因·
只有在需要時才進行鎮靜和鎮痛，以促進舒適性、人機同步
保守的液體治療策略，一旦休克得到糾正（停止血管活性藥物應用），如果需要達到液體負平衡時積極利尿
預防應激性潰瘍、深靜脈血栓
除非另有禁忌症，否則使用皮下或低分子肝素預防深靜脈血栓形成
從患者可以耐受FIO₂≤0.5和PEEP≤8cmH2O開始，每天進行自主呼吸試驗，以評估是否可以脫機，
對於中到重度急性呼吸窘迫綜合徵(PaO₂/FiO₂<150mmHg)的患者，考慮：·
神經肌肉阻滯劑，目標持續時間<48小時
俯臥位通氣，每天至少17小時
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結論
在被定義50多年後，ARDS仍然很常見，並且其臨床結局依然發人深省。目前，因SARS-CoV-2導致的ARDS的流行在全球影響了數百萬人。過去50年中，研究人員在對這個存在異質性的綜合徵流行病學和生物學的理解上，尋找一個循證基礎上的，以低潮氣量和限制平台呀策略為前提的機械通氣策略，以及積極的尋找和治療ARDS潛在病因方面，取得了實質性的進展。ARDS未來的關鍵方向包括確定哪些治療方法廣泛適用於所有符合該綜合徵診斷標準的患者，哪些方法應該針對生理學的具體問題進行個性化調整和尋找確定治療反應性更好的亞組的生物標誌物。