藥融圈獲悉：2023年4月7日，同源康醫藥宣布，其自主研發的新一代口服、高效、高選擇性的小分子EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制劑(TKI) TY-4028獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）同意開展臨床試驗的正式函件（Study May Proceed Letter, IND 164752）。
同時，同源康醫藥也正在向中國國家食品藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）提交TY-4028的臨床試驗申請。這是同源康醫藥專注腫瘤小分子靶向創新藥研發，在肺癌領域做差異化產品布局的又一重要里程碑事件。
TY-4028是浙江同源康醫藥股份有限公司自主研發的一款口服的高效、高選擇性的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，擬用於治療攜帶表皮生長因子受體/人表皮生長因子受體2 (EGFR/HER2) 20號外顯子插入突變(exon 20ins)的非小細胞肺癌(NSCLC)患者。臨床前數據顯示，TY-4028對EGFR敏感突變如EGFR 19號外顯子缺失(19del)、21號外顯子L858R突變和20號外顯子插入有很強的抑制作用，通過抑制跨膜受體蛋白及其下游信號分子的磷酸化來調節腫瘤細胞的增殖和凋亡，從而達到抑制腫瘤生長的效果。TY-4028對野生型EGFR（WT-EGFR）的抑制作用較弱，從而避免了與WT-EGFR相關的毒性反應。TY-4028在多個具有20號外顯子插入突變的肺癌模型中表現出明顯的抗腫瘤作用，同時具有較高的耐受性和安全性，為後期臨床研究的探索提供了有力的依據。
關於EGFR 20號外顯子插入突變
在NSCLC中，EGFR 20號外顯子插入突變約占EGFR突變的4-12%。最常見的類型是V769_D770insASV，D770_N771insSVD以及N771_H773dupNPH[1,2,3]。然而，與其他常見的EGFR突變相比（如19del、L858R突變）相比，由於TKI結合口袋縮小，現有的第1-3代EGFR-TKIs對EGFR 20號外顯子插入的治療效果極差，半抑制濃度（IC50）高達0.1-10mol/L，比常見的耐藥基因T790M高几十甚至幾百倍，只有A763Y764insFQEA突變高度敏感，但僅占所有EGFR 20號外顯子插入的6%，占所有EGFR突變的1%[4]。因此，目前迫切需要針對EGFR 20號外顯子插入的有效靶向藥物。
圖1. EGFR/HER2 20號 外顯子插入位點示意圖[3]
圖2. EGFR 19號外顯子缺失及20號外顯子插入突變機制[5]
關於HER2 20號外顯子插入突變
ErbB受體酪氨酸激酶（RTK）家族有四個成員：EGFR、ErbB2（HER 2）、ErbB3和ErbB4。HER2可與家族內其他成員結合，啟動信號傳導，並激活細胞質激酶域，使受體尾部的酪氨酸區域磷酸化。HER2信號的失調與HER2擴增、過表達或突變有關，是各種腫瘤中常見的致癌驅動因素。
在非小細胞肺癌（NSCLC）中，HER2蛋白過表達和基因擴增分別占6-35%和10-20%。雖然HER2突變只占2-4%的病例，但它們可能與肺癌有更多的關聯。HER2突變通常不與其他驅動基因變異（如EGFR/ALK）共存，在EGFR/ALK/ROS1陰性的NSCLC中突變率高達6.7%。有HER2突變的患者與有EGFR突變的患者有相似的特徵，而且在女性、非吸菸者和腺癌患者中更常見[6]。
圖3. ErB家族及下游信號通路
關於同源康
同源康醫藥成立於2017年11月，在浙江湖州長興生命科學園建立了30,000平方米新藥研發中心，隨後在上海建立了公司行政總部、臨床醫學部和商務拓展部，在鄭州設立了小分子藥物篩選平台，在長興和上海松江區正在建設新藥製劑廠，是國內極少數擁有藥物研發和生產能力的創新型生物醫藥高科技公司。