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脂肪族碳氫鍵的直接活化和官能團化反應一直被認為是有機化學的聖杯，該過程可將普通烷烴原料直接合成高附加值的功能化產物而備受青睞。相比於芳香族sp2碳氫鍵的官能團化，普通烷烴的sp3碳氫鍵由於其反應活性低，選擇性難以控制，因此直接活化和官能團化極為困難，目前常用策略是利用導向基團或貴金屬（例如銥、銠等）催化的方式來實現此類轉化。近年來，光誘導自由基介導的氫原子轉移（hydrogen atom transfer,
HAT）逐漸成為了一種極具吸引力的策略，可以直接激活烷烴的碳氫鍵，無需預官能化或安裝導向基團。在該領域的研究中，一個備受關注的問題是氫原子轉移時的區域選擇性，這很大程度上取決於碳氫鍵的鍵解離能、鍵強度以及空間效應等因素，目前已開發的合成策略絕大多數使碳氫官能團化過程發生在鍵能較低的3級碳氫鍵上（圖1a）。
近期，光誘導配體到金屬電荷轉移（ligand-to-metal charge transfer, LMCT）代替傳統的氧化還原過程被證明是構建有機分子的有效合成工具。利用廉價的3d過渡金屬（鐵、銅、鎳、鈷等）作為催化劑，高價金屬-配體絡合物受可見光照射直接激發，產生活性的自由基物種，該自由基中間體可以作為HAT試劑與脂肪族化合物的sp3碳氫鍵進行分子間的氫原子轉移過程並引發一系列的sp3碳氫鍵官能團化反應（圖1b）。其中，光誘導的氯自由基物種已被確定為LMCT方法中的關鍵中間體，其作為HAT試劑參與了C(sp3)–H芳基化、烷基化、胺化和炔基化等反應，大多數方案中位點選擇性對碳氫鍵的敏感性較低，反應亦優先發生在鍵能較弱的 3級碳氫鍵上。值得思考地是，能否利用該光誘導LMCT策略實現有價值的碳硼鍵和碳硫鍵的構建？除了HAT物種之外，是否還有其他關鍵因素影響sp3碳氫官能團化的區域選擇性？
圖1. sp3碳氫鍵官能化反應
圍繞這一關鍵問題，哈爾濱工業大學（深圳）的夏吾炯（點擊查看介紹）、郭林（點擊查看介紹）課題組通過光誘導的LMCT過程，利用廉價金屬鐵作為催化劑，實現了無導向的sp3碳氫鍵硼化、硫醚化和亞碸化反應（圖1c）。值得注意的是，這三個反應均表現出了較好的區域選擇性，相對於鍵能更低的3級碳氫鍵，反應優先發生在位阻更小的1級碳氫鍵上。該方法表現出了非常廣泛的底物範圍（>150 個例子），不僅包含簡單烷烴分子，而且還能擴展到其他含有脂肪族碳氫鍵的分子，包括酮類、酯類、醚類、腈類、醯胺、磺醯胺、鹵化物和矽烷等，並可適用於一些藥物分子和天然產物的後期修飾（圖2和圖3）。
圖2. 光誘導鐵催化的sp3碳氫硼化反應
圖3. 光誘導鐵催化的sp3碳氫硫醚化和亞碸化反應
機理研究實驗中，作者首先進行了動力學同位素效應（KIE）實驗，以探索氫原子轉移（HAT）是否是整個反應過程的速率決定步驟，KIE值表明，氫/氘原子攫取並不是鐵催化循環的決速步。此外，可見光誘導的金屬氯化物的LMCT激發促進了氯自由基物種的釋放，氯自由基可以與烯烴反應生成1,2-二氯產物。作者在苯乙烯157的存在下，酮1與B2(cat)2的碳氫硼化反應以20%的產率提供了所需的硼化產物3，同時觀察到二氯化產物158，這表明在反應過程中形成了氯自由基物種。同時，作者分別使用有/無水條件進行反應，揭示了水在形成關鍵中間體（碸基硫醚159和碸基亞碸160）中的重要作用（圖4）。控制實驗還表明，該類型反應的區域選擇性在很大程度上取決於捕獲烷基碳自由基的受體選擇。
圖4. 反應機理研究
根據機理研究結果，作者提出可能的機理為：光激發鐵配合物 (A) 將產生它的激發態 (B)，並發生分子內LMCT，生成鐵(II)絡合物 (C) 和高活性的氯自由基物種，氯自由基與C–H化合物迅速發生氫原子轉移（HAT），釋放關鍵的碳中心自由基中間體 (D)。一方面，碳中心自由基 (D) 與配體穩定的B2(cat)2反應，生成烷基硼酸酯 (E) 和硼自由基 (F)。氧化劑 (NFSI) 和鐵(II)物種之間發生單電子轉移，生成鐵(III)物種 (A)，同時生成還原態的NFSI物種，從而可以猝滅硼自由基 (F)。另一方面，乙醯氯原位活化亞磺酸鹽生成碸基硫醚（在H2O存在下）或碸基亞碸（在無水條件下），它將捕獲碳中心自由基 (D) 並釋放巰基化或亞磺化產物 (98或137)，同時生成磺醯基自由基，磺醯基自由基能夠將鐵(II)氧化為鐵(III)，實現鐵的催化循環（圖5）。
圖5. 假設的反應機理
該項結果發表在Journal of the American Chemical Society 上，文章第一作者為哈工大（深圳）的博士研究生塗佳林，通訊作者為哈工大（深圳）的夏吾炯教授、郭林副教授。該研究工作也得到了國家自然科學基金、廣東省自然科學基金、深圳市基礎研究等基金的大力支持。
Iron-Catalyzed C(Sp3)–H Borylation, Thiolation, and Sulfinylation Enabled by Photoinduced Ligand-to-Metal Charge Transfer
Jia-Lin Tu, Ao-Men Hu, Lin Guo*, and Wujiong Xia*
J. Am. Chem. Soc., 2023, 145, 7600–7611, DOI: 10.1021/jacs.3c01082
導師介紹
夏吾炯
https://www.x-mol.com/university/faculty/25247
郭林
https://www.x-mol.com/university/faculty/302186