編者按：原發性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一。國家癌症中心最新數據統計表明原發性肝癌的發病率位列我國常見惡性腫瘤的第四位、病死率的第二位。目前，外科根治性治療仍然是肝癌最有效的治療手段，早期肝癌患者適合於手術切除、局部消融、肝移植等根治性治療，中位生存期可超過5年。然而由於肝癌起病隱匿，導致我國肝癌患者初診時70%以上已處於中晚期，失去了外科根治的機會。並且，肝癌術後復發率較高，5年內總復發率高達70%左右，復發後大多失去再次手術治療機會。因此，目前系統抗腫瘤治療，尤其是基於免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的聯合治療，已成為不可切除肝癌最常用和最主要的治療手段。
近來，我國《原發性肝癌診療指南（2022年版）》和2022版中國臨床腫瘤學會（CSCO）《原發性肝癌診療指南》均對肝癌免疫治療進行了推薦。然而，因篇幅所限，論述相對簡略，難以完全滿足臨床應用的需要。為了更好地幫助臨床醫師合理、有效、安全地應用免疫聯合治療藥物和方案，我國學者在《基於免疫節點抑制劑的肝細胞癌免疫聯合治療多學科中國專家共識（2021版）》的基礎上，結合最新研究進展和專家經驗總結歸納出翔實的臨床應用細則，最終修訂完成了《肝細胞癌免疫聯合治療多學科中國專家共識（2023版）》，為ICIs在肝癌治療中的全程管理提供參考。本文節選了「共識」中有關一線免疫聯合治療方案的主要內容，供廣大讀者學習交流。文末附原文下載連結。
2007年，索拉非尼成為肝癌首個獲批的一線治療靶向藥物。自2018年後，更多靶向藥物如侖伐替尼、阿帕替尼和多納非尼等陸續上市。近年來，隨著對腫瘤免疫學的深入探索，ICIs的臨床應用開闢了腫瘤治療新局面。以ICIs為基礎的聯合治療模式在肝癌治療中不斷獲得新的突破，進一步提升了肝癌患者的臨床獲益。ICIs包括程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抗體、程序性死亡配體-1（PD-L1）抗體、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抗體等。其中PD-1 抗體包括納武利尤單克隆抗體（簡稱單抗）（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、信迪利單抗（Sintilimab）、卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）、替雷利珠單抗（Tislelizumab）、特瑞普利單抗（Toripalimab）、派安普利單抗（Penpulimab）等；PD-L1抗體包括阿替利珠單抗（Atezolizumab）、度伐利尤單抗（Durvalumab）、恩沃利單抗（Envafolimab）等；CTLA-4抗體包括伊匹木單抗（Ipilimumab）和替西木單抗（Tremelimumab）。
免疫治療聯合抗血管生成藥物
IMbrave 150研究是一項國際多中心III期臨床研究，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗中位總生存期（mOS）可達到19.2個月，中位無疾病進展期（mPFS）達到6.9個月，客觀緩解率（ORR）為30%。在中國亞組人群更具療效優勢，聯合治療組OS達到24.0個月（表1）。基於該研究，美國食品藥品監督管理局（FDA）和中國國家藥品監督管理局（NMPA）分別於2020年5月和10月批准阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗治療既往未接受過系統治療的不可切除肝癌。目前該方案為CSCO、美國肝病研究學會（AASLD）、歐洲腫瘤學會（ESMO）、美國國立綜合癌症網絡（NCCN）、《原發性肝癌診療指南（2022年版）》等各大學會和指南的優先一線系統治療推薦（證據等級2，推薦A）。
ORIENT-32研究是一項國內開展的多中心III期臨床研究。信迪利單抗聯合IBI305（貝伐珠單抗類似物）的mOS雖尚未達到，但mOS顯著優於索拉非尼組，mPFS達到4.6個月，ORR為21%（RECIST v1.1）（表1）。基於該研究，NMPA於2021年6月批准信迪利單抗聯合IBI305一線治療不可切除或轉移性肝癌，該聯合治療方案被《原發性肝癌診療指南（2022年版）》、2022版CSCO《免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》以及2022版CSCO《原發性肝癌診療指南》納入一線治療推薦（證據等級2，推薦A）。
目前，亦有多項肝癌一線免疫聯合治療的III期臨床研究正在開展，詳見附錄表1。
免疫治療聯合酪氨酸激酶抑制劑（TKI）
多項免疫聯合靶向治療組合在肝癌一線治療中開展臨床探索。Study 117研究（侖伐替尼聯合納武利尤單抗）及Keynote 524研究（侖伐替尼聯合帕博利珠單抗）均證實ICIs聯合侖伐替尼在一線治療中有較好的腫瘤應答。Keynote 524研究結果顯示，基於mRECIST和RECIST v1.1標準的客觀緩解率分別達到46.0%和36.0%，mPFS分別為9.3個月和8.6個月，mOS為22個月，基於該研究進一步開展了該聯合治療策略的III期確證性探索（Leap-002研究），2022年ESMO會議Leap-002結果公布，未達到預設的主要研究終點OS和PFS。COSMIC-312研究發現，卡博替尼聯合阿替利珠單抗治療相較於索拉非尼可顯著延長肝癌患者的mPFS（6.8 個月 vs. 4.2 個月，HR=0.63，P=0.0012），而mOS差異無統計學意義（HR=0.90，P=0.438）（證據等級 3，推薦 C）。III期SHR-1210-III-310研究證實，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼對比索拉非尼一線治療不可切除或轉移性肝癌，達到主要終點，2022年ESMO會議公布基於RECIST v1.1評估的mOS和PFS分別為22.1個月和5.6個月，ORR為25.4%，均明顯優於對照組，同時正在中國及美國同步申請相關適應證（證據等級2，推薦A）。2022年CSCO肝癌指南將阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗作為晚期肝癌一線治療推薦，將侖伐替尼聯合帕博利珠單抗或納武利尤單抗作為III級專家推薦。以上一線免疫聯合治療I期、II期研究、小樣本臨床研究的療效數據，詳見附錄表2。
雙免疫聯合治療
HIMALAYA研究是全球多中心、開放III期研究，既往未接受過系統治療的不可切除肝癌受試者接受替西木單抗聯合度伐利尤單抗雙免疫治療，ORR為 20.1%（基於RECIST v1.1），mPFS達到3.8個月，OS達到16.4個月（表1）。2022 CSCO肝癌指南將度伐利尤單抗聯合替西木單抗（STRIDE 方案）作為I級專家推薦（證據等級 2，推薦 B）。III期RATIONALE 301研究證實，在不可切除肝癌一線治療中替雷利珠單抗OS不劣於索拉非尼，mOS分別為15.9、14.1個月（HR=0.85，P=0.0398）， OS未滿足優效性檢驗，mPFS分別為2.1、3.4個月，ORR分別為14.3%、5.4%。
系統治療聯合局部治療
局部治療是中晚期肝癌治療的重要手段。多項指南推薦局部治療聯合系統抗腫瘤治療，包括分子靶向藥物、免疫治療等，以進一步提高臨床療效。現已達成共識（89.32%），認為中晚期不可切除肝癌患者一線治療推薦選擇系統治療聯合局部治療。目前，多項以ICIs為基礎、聯合局部治療的研究正在開展，可大致分為3類：1）免疫治療單藥聯合局部治療；2）免疫治療、靶向治療聯合局部治療；3）雙免疫聯合局部治療（詳見附錄表1）。
原文連結：國際肝膽胰協會中國分會, 中華醫學會外科學分會肝臟外科學組, 中國臨床腫瘤學會（CSCO）肝癌專家委員會. 肝細胞癌免疫聯合治療多學科中國專家共識(2023版). 中華肝臟病雜誌, 2023, 31(1): 16-34. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20221215-00602.