原創 王宇歌 博士
關鍵詞：肺癌；空氣污染；Nature；
根據美國2023年癌症報告，不管是男性還是女性，美國肺/氣管部位的癌症均占所有癌症死亡患者的21%，為最常見癌症死亡原因【1】。
針對中國人群的研究結果與之相似，根據發表於2022年的中國癌症研究報告【2】，肺癌無論在男性還是在女性，在所有癌症中人群死亡率均為最高。
（中國人群的癌症死亡率，按照性別分組）
吸菸是肺癌發生的獨立危險因素已經證據確鑿，但不吸菸者發生肺癌的原因尚不清楚，尤其是某些癌症相關基因的攜帶者，其發病的確切機制尚不清楚。
找到這些肺癌致病因素，是促進從根源上解決問題的關鍵。
也由此，2023年3月5日Nature雜誌發表的由英國Francis Crick研究所完成的封面文章中指出空氣污染是特發性肺腺癌的獨立危險因素【3】，立即引起廣泛的關注。
無獨有偶，我最近經常講到肺腺癌，因為東亞非吸菸女性的肺腺癌與EGFR突變有關。
有意思的是，我也講了腫瘤二次打擊學說。這項研究也依據了二次打擊學說，認為在EGFR突變的基礎上，空氣污染（PM2.5升高）是肺癌發生的獨立危險因素。
1，PM2.5與肺癌發生的相關性
這項研究分析了4個大型資料庫，包括2個來自東亞的資料庫（韓國和台灣地區）中32957個肺癌病例，發現在EGFR突變患者中，空氣PM2.5含量增高顯著增加了肺腺癌發生風險。其中在台灣地區（n = 4599），EGFR突變後，PM2.5增加造成肺癌發生的Co-efficient = 1.82，p = 0.000004013。
這提示在包括華人的人群中，EGFR突變攜帶者中空氣污染對其發生肺腺癌具有極為顯著的相關性。
2，功能實驗驗證
研究進一步進行了功能實驗驗證，發現在具有人類肺癌EGFR突變的小鼠中，PM2.5所包含的空氣污染物吸入會導致巨噬細胞流入肺部並釋放IL-1β，該過程導致EGFR突變的II型肺泡上皮細胞分化呈現祖（干）細胞樣原始狀態，從而促進腫瘤發生。
3，回到臨床篩查，找到高危人群
研究對來自3個臨床隊列的295名個體的健康肺組織進行的超深突變分析顯示，分別在18%和53%的健康組織樣本中發現了致癌的EGFR突變（EGFRm）和KRAS突變。也就是說，295個健康個體中，54個具有肺腺癌EGFR突變EGFRm，將近20%。如果這些個體暴露於高水平PM2.5，可能導致肺腺癌發生。
Hanson解讀
解讀：Mark 博士
1，小結這篇論文的臨床意義。
本研究發現：
- PM2.5空氣污染物是EGFR突變後肺腺癌發生的危險因素；
- 解決空氣污染以減輕疾病負擔是今後公共衛生領域的重中之重，因為不分高低貴賤，人們都呼吸相同的空氣。
- 對於EGFR突變基因攜帶者的肺癌篩查也值得進一步研究和關注。
2，科研意義：
作為臨床科研公眾號，我們總是會在學習論文內容之外也學習下別人是怎麼做出這麼優秀的研究。非專業人士可以略過下面這段。
本研究的成功之處不外乎
1）「提出了一個重要而未解決的問題」：不吸菸的人群為什麼得了肺癌。
2）通過規範嚴謹的實驗解決了這個問題。
借鑑與擴展
1）其他與EGFR密切相關的癌症
我們通過生物信息學看了下EGFR基因突變的發生情況，在非小細胞肺癌患者中有極高的發生頻率【4】。
除了肺癌之外，EGFR基因突變還與膠質瘤、頭頸癌等其他癌症密切相關。這也意味著，這些癌症也可能與EGFR相關肺癌同樣受空氣污染的影響（提出假說）；通過自己的實驗設計驗證這個假說，就是一個高質量的原創性研究。
(EGFR與癌症的生物信息學分析。)
2）肺癌其他潛在的相關突變基因
肺癌其他相關基因突變攜帶者（如下圖所示的KRAS）發生肺癌的機制如何？是否也會由於空氣污染而出現癌變？
3）本研究的設計思路也非常值得借鑑。
先建立臨床的相關性（PM2.5與肺癌發生），然後通過動物模型驗證這個相關是否存在機制上的因果聯繫（功能實驗驗證），最後回到臨床篩出高危人群（確定臨床意義）。
這也是非常常用的臨床科研設計思路。