近日，國際著名學術期刊《自然》（Nature）在線發表華中科技大學同濟醫學院基礎醫學院、細胞架構研究中心於洪軍、張敏團隊與南方科技大學劉曉天團隊合作的研究論文，題為《真菌β-1,3-葡聚糖合成酶FKS1的分子機理》（Structural and mechanistic insights into fungal β-1,3-glucan synthase FKS1），華中科技大學基礎醫學院為論文的第一完成單位。
該研究解開了困擾領域多年的抗真菌藥物重要靶點-真菌細胞壁β-1,3-葡聚糖的合成及其靶向藥物的作用機制之謎，對於應對侵襲性真菌感染這一臨床問題具有重要科學意義。
《自然》（Nature）是世界上歷史悠久的、最有名望的科學雜誌之一，首版於1869年11月4日，負責報導和評論全球科技領域裡最重要的突破。
侵襲性真菌感染每年造成超過150萬人的死亡，好發於免疫缺陷、器官移植、重症新冠肺炎等高危人群，患者病死率極高。這一嚴重疾病的治療卻面臨藥物種類極為有限、藥物毒副作用大、耐藥性菌株不斷出現等嚴峻問題，因此，迫切需要開發多種新型抗真菌藥物以應對當前需求。
β-1,3-葡聚糖是真菌細胞壁特有的核心多糖成分，其合成途徑是開發抗真菌藥物的關鍵靶點。然而，長期以來，對真菌細胞壁β-1,3-葡聚糖的合成機制缺乏了解，是領域內面臨的瓶頸問題。
針對各類問題，研究團隊通過生物化學分析和探索性功能實驗，巧妙的設計並篩選到了影響FKS1活性的重要突變，建立了關鍵的提純和反應條件，並對體外聚合產物應用糖苷酶水解、薄層層析、甲基化色譜質譜分析等手段進行多角度分析，首次直接證明了FKS1可以特異性合成真菌細胞壁β-1,3-葡聚糖，解決了領域內的關鍵問題。
研究人員據此建立了FKS1活性的非放射性檢測體系，有助於建立簡易、高效的藥物篩選體系，具有非常重要的應用價值。研究人員還鑑定出了FKS1的兩個關鍵功能區域，包括一個近細胞膜的催化反應中心和一個半閉合的聚糖跨膜轉運通道。通過系統性突變研究以及體內、體外的功能分析，確定了FKS1合成β-1,3-葡聚糖的催化和轉運機制，在多種致病真菌中高度保守，對於廣譜抗真菌藥物的開發具有非常重要的意義。
為了探索靶向藥物的作用機制，研究人員通過生化分析揭示了耐藥相關熱點區域的空間分布和特點：位於緊鄰的三股跨膜螺旋TM5-6和TM8上，並結合有多個高度有序的脂分子，形成潛在的藥物結合位點。藥物活性實驗證實了這些位點的突變會顯著降低FKS1對藥物的敏感性，進而產生耐藥性。
研究人員最終解析了臨床上最常見的代表性耐藥突變體FKS1-S643P的蛋白構象，比對分析發現了該突變引發了耐藥熱點區域的顯著構象變化，並導致了附近脂分子的重排，揭示了耐藥性產生的一種獨特分子機理，為解決臨床耐藥問題提供了重要啟示。
綜上所述，該研究工作突破性的解決了抗真菌藥物開發領域的關鍵問題-真菌細胞壁β-1,3-葡聚糖合成的分子機制，揭示了棘白菌素類一線抗真菌藥物的作用機制和耐藥產生機理，研究成果不僅有助於應對日益嚴峻的真菌耐藥問題，也會有力推進新型抗真菌藥物的開發進程，對於解決侵襲性真菌感染這一重大臨床問題至關重要。
生物化學與分子生物學系於洪軍教授、病原生物學系張敏副研究員和南方科技大學劉曉天副研究員為本文的共同通訊作者，基礎醫學院博士生胡鑫霖、楊坪為共同第一作者，碩士生柴長棟、博士生劉佳、孫歡歡、吳亞楠在研究中做出了貢獻。該研究工作得到了國家自然科學基金面上項目、青年項目、重大研究計劃（培育項目）等項目的資助以及華中科技大學基礎醫學院、細胞架構研究中心和南方科技大學張明傑院士團隊的大力支持。
該論文是基礎醫學院於洪軍、張敏團隊繼「抗真菌藥物尼克黴素Z抑制真菌細胞壁幾丁質合成的分子機制研究」2022年12月發表於Cell Discovery之後，基於在糖生物學領域積累的研究基礎，聚焦抗真菌藥物靶點領域的又一項進展。該團隊長期從事疾病相關蛋白複合物的機制研究，特別關注真核生物糖基化的分子機制、靶向干預及其在疾病中的應用，相關研究成果在Nature、Cell、Nature Chemical Biology、PNAS、Nature Communications、Cell Reports、Cell Discovery等國際知名期刊發表論文多篇。
於洪軍，華中科技大學同濟醫學院基礎醫學院教授、博士生導師。主要研究方向為綜合冷凍電鏡、晶體學、化學生物學等手段闡明疾病相關的蛋白質機器的功能和分子機制，並探索靶向干預技術和手段。主持的研究課題包括國家自然科學基金面上項目、基金委重大研究計劃「生物大分子動態修飾與化學干預」培育項目等。
張敏，華中科技大學同濟醫學院基礎醫學院教師，副研究員。主要研究方向為NA修復通路在維持原核生物基因組穩定性中發揮的功能、蛋白質糖基化修飾對微生物耐藥性影響等。承擔及參與多項國家和省級基金課題，發表研究論文多篇。
近五年來，華中科技大學同濟醫學院基礎醫學院科研項目結構逐步優化，科研經費以20%速度遞增，獲國家基金委創新群體2項（醫學院首次），國家級重大重點項目72項，總合同經費超4.5億元。學院學術論文的數量和質量穩步提升，學術影響力持續增強，2018年Science、Nature論文零突破，年均發表標誌性論文40餘篇，獲省部自然科學一等獎4項。學院以卓越的科研成果展現了非凡的科研創新能力。
華中科技大學同濟醫學院基礎醫學院是我國醫學教育發展史上的經典標本和真實索引。未來，學院將凝聚智慧，乘勢而上，賡續求是精神，踐行創新使命，努力把一流學科建設的宏偉藍圖變為美好現實，為一流醫學院、一流大學和現代化強國建設做出應有的貢獻！
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素材來源：華中科技大學同濟醫學院基礎醫學院官網/官微