原創 藥明康德 藥明康德 2023-03-20 17:58 發表於上海
近日，知名學術期刊PNAS發表了一項研究，闡明了改進T細胞療法的新策略——通過敲除嵌合抗原受體T細胞（CAR-Ts）和T細胞受體T細胞（TCR-Ts）中兩種炎症調節蛋白的基因，可以極大地增強免疫反應，有望為實現T細胞療法治療實體腫瘤提供新的方法途徑。
T細胞療法是一種利用免疫系統的力量來對抗癌症的免疫療法，利用基因工程技術對患者自身的T細胞或同種異體T細胞進行改造，使其具有靶向並摧毀癌細胞的能力，目前主要的T細胞治療類型包括CAR-T療法和TCR-T療法。
雖然T細胞療法作為癌症的潛在治療手段前景廣闊，但仍有一些挑戰亟需解決，譬如對實體瘤的療效不佳、耐藥性、潛在的毒副作用、以及製作工序複雜等。其中，T細胞衰竭往往被認為是引起細胞療法耐藥、影響其抗癌效力的主要因素。
T細胞衰竭是一種T細胞功能失調的狀態，可能發生在慢性感染、癌症或其他疾病的背景下。此時，「疲憊」的T細胞失去了對抗原做出有效反應的能力，導致免疫反應減弱，從而限制了T細胞療法的有效性。
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雖然目前關於T細胞衰竭的成因尚不清楚，但它被認為是TCR-Ts和CAR-Ts不能對抗實體瘤的主要原因之一。為此，研究人員已經嘗試了多種不同的方法來阻止實體瘤中的T細胞衰竭。
「我們希望在實體瘤患者中啟用CAR-T療法，其中包括最常見的癌症類型，」該論文的主要作者、CAR-T細胞療法的先驅Carl June教授在採訪中說道，「我們的研究表明，靶向免疫炎症調節因子的策略值得進一步研究，以增強T細胞的效力。」
Carl June教授的實驗室的策略集中在兩種調節免疫反應的蛋白質——Regnase-1和Roquin-1上，這是一對負責降解mRNA的蛋白質，這些mRNA分子可以編碼產生炎症分子並激活T細胞。先前的研究表明，單獨抑制Regnase-1和Roquin-1可以改善T細胞對癌症的反應，也可以中斷它們之間的相互作用。
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在這些發現的基礎上，研究小組使用CRISPR-Cas9基因編輯技術敲除了靶向間皮素（mesothelin）抗原的CAR-Ts和靶向NY-ESO-1抗原的TCR-Ts細胞中的Regnase-1和Roquin-1基因中的一個或兩個。敲除上述基因中的任意一個或兩個後，研究人員觀察到這些細胞中與更強烈炎症反應相關的基因表達升高，他們隨後在患有不同類型癌症的小鼠模型中測試了這些細胞的抗腫瘤潛力。Regnase-1單敲除和雙敲除的CAR-Ts和TCR-Ts都對腫瘤都有效，產生的T細胞也比對照組多得多，即使腫瘤完全清除後也是如此，一些小鼠甚至因此產生了毒性。
這一現象也引起了研究人員對於該策略的安全性隱患的思考，他們在論文中寫道，鑑於臨床上Regnase-1和Roquin-1基因完好的CAR-Ts治療在患者中已經顯示出了類似的毒性，敲除上述基因的CAR-Ts由於細胞因子功能的增強和擴展，可能具有更大的神經毒性。
研究人員補充解釋說，評估這些安全因素對於該療法的臨床轉化工作非常重要，這些工作可以使用新興的臨床前模型來完成。
未來，研究人員將繼續評估Regnase-1和Roquin-1作為潛在的治療靶點，以及其他基於T細胞的炎症調節因子對於改善T細胞療法效力的影響。研究人員指出，考慮到這些蛋白質在其他情況下對於預防炎症失控和自身免疫性疾病的重要性，他們認為暫時而非永久性地破壞這些蛋白的方法或許才是有用的。在此情形下，CRISPR-Cas9可能並不是最合適的方法。在之後的研究中，他們也將考慮其他的條件性基因調控方式，以便將這些工作成果轉化到臨床環境中。
參考資料：
[1] Mai, David et al. 「Combined disruption of T cell inflammatory regulators Regnase-1 and Roquin-1 enhances antitumor activity of engineered human T cells.」 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol. 120,12 (2023): e2218632120. doi:10.1073/pnas.2218632120
[2] 2-protein knockout helps T-cell therapies hit harder，Retrieved March 15th, 2023, from https://www.fiercebiotech.com/research/two-protein-knockout-helps-t-cell-therapies-hit-harder