藥明康德 藥明康德 2023-03-19 07:30 發表於上海
麥可·羅森斯韋格（Michael Rosensweig）是一名急性髓系白血病（AML）患者，2021年5月他不得不面對一個令他難以接受的消息——他的病情第四次復發了，那時他已經維持緩解狀態超過8年。
不過這一次，他可以選擇一種全新的、不那麼痛苦的治療方法。彼時，一種名為revumenib（SNDX-5613）的實驗性靶向療法的臨床試驗正在招募患者，麥可幸運地入選了，這種藥物是一類針對menin蛋白的抑制劑。最近，權威學術期刊《自然》發布了revumenib的人體臨床試驗結果——超過半數的受試者對revumenib治療有反應，這些患者都伴有MLL基因重排或是NPM1基因突變。
AML是成人中最常見的白血病之一，約占所有病例的三分之一。作為一種進展迅速的血液和骨髓癌症，AML患者的癌變白細胞迅速增長，它們不但不能行使正常功能，而且影響正常血細胞的生成。AML患者的5年生存率是所有白血病類型中最低的。MLL基因重排和NPM1突變發生在大約40%的AML患者身上。此外，MLL重排也會發生在急性淋巴細胞白血病中，其中包括大約80%的嬰兒患者。
Revumenib是一種有效的選擇性小分子抑制劑，由Syndax Pharmaceuticals公司研製，旨在抑制menin-MLL結合的相互作用以治療白血病。此前，revumenib已獲得了美國FDA和歐盟委員會授予的孤兒藥資格，用於治療AML患者，並被FDA授予快速通道資格，用於治療攜帶MLL重排或NPM1突變的復發/難治性急性白血病成人和兒童患者。基於這項試驗的數據，2022年12月6日，revumenib被美國DFA授予突破性療法認定。
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臨床治療效果積極
這項1期臨床試驗是一項開放標籤、劑量遞增和擴展研究，旨在評估revumenib在帶有MLL重排或NPM1突變的晚期AML或淋巴性白血病的兒童和成年患者中的安全性和抗腫瘤活性。
研究共招募了68名AML患者，中位年齡為42.5歲，包括年僅10個月大的兒童。疾病類型包括難治或復發性AML（82%）、急性淋巴細胞白血病（16%）和混合表型急性白血病（2%）。在入選的患者中，68%有MLL重排，21%有NPM1突變，12%有其他基因型變化。
正如麥可一樣，所有的入組患者在接受了其他治療後都出現了病情復發，或者一開始就對傳統化療藥物沒有良好的反應。其中，大多數患者的白血病是由NPM1基因突變或MLL基因重排引起的，這兩種變化都需要menin的蛋白質的參與來驅動癌症發生。
在這項研究中，53%的患者對revumenib治療有反應，30%實現了完全緩解或伴有部分血液學恢復的完全緩解，這意味著這些患者的血液中已檢測不到癌症跡象。在獲得緩解的患者中，超過78%患者的可測量的殘留病灶為陰性，表明即使通過最靈敏的方法，也無法檢測到白血病。
所有患者的整體中位緩解時間為9.1個月，中位總生存期為7個月（含對治療無反應的患者），12名患者在出現病情緩解後進行了異體幹細胞移植。
Revumenib改善了白血病治療期間的生活質量
Revumenib是一種可以在家服用的藥片，作為這種創新療法的首批受試者，麥可對它給予了高度評價：「能夠在家裡進行治療並在一段時間內保持正常狀態是非常棒的，而不是好幾個月都被困在醫院的床上。這種藥物做了它應該做的事，讓我的身體輕鬆了不少。」
據麥可反映，他沒有出現任何副作用，與他早期的化療經歷相比，這種療法是一種解脫。總的來說，試驗中觀察到的副作用並不嚴重，沒有患者因為這些副作用而退出試驗。
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Revumenib也適用於小兒白血病，因為小兒白血病患者經常帶有該藥物所靶向的基因突變。研究人員表示，在這項試驗中，一些復發的白血病患兒也已經對revumenib出現了反應。
為AML患者爭取到更多生機
對該藥物有應答的患者的白血病平均被控制了9個月，然後他們對該藥物產生了抗性。包括麥可在內的12名有應答的患者繼續接受了幹細胞或骨髓移植。因為移植要求患者血液中的癌症水平非常低，如果沒有revumenib，這些移植手術原本是不可能進行的。
「這些新療法的最終目標是治癒患者，對許多人來說，移植可能是最好的選擇。但對其他移植不適用的患者來說，我們希望最終能開發出有助於避免或應對耐藥性的聯合療法。」這項臨床試驗的主要負責人Eytan M. Stein博士說道。
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麥可在2021年10月接受了骨髓移植——這已經是他的第四次骨髓移植治療，他所接受的幹細胞來自一位非親屬關係的捐贈者。這位34歲的軟體工程師在麻省理工學院讀大三時首次被診斷出患有AML，與這種疾病抗爭多年後，現在的他已經回到了工作崗位上，並且表現良好。可以說，revumenib為他爭取到了重新生活的機會。
揭秘revumenib的耐藥性是如何發生的
雖然revumenib在首次臨床試驗中的表現可圈可點，但研究人員沒有就此打住——他們想要解開試驗中觀察到的耐藥性背後的秘密。《自然》同期「背靠背」刊發了另一篇論文，闡明了白血病中導致revumenib耐藥的基因變化。
Menin蛋白是細胞表觀遺傳機制的一個關鍵部分，用於「開啟」和「關閉」基因活動。Menin與染色質結合，並吸引大型蛋白質複合物共同結合於此，這種蛋白複合物可以改變該位點基因的活性水平。這些複合物中的一個關鍵蛋白是MLL1蛋白——即MLL1基因的編碼產物。
在這篇文章中，研究人員對那些這對於revumenib產生耐藥性的患者的骨髓樣本進行了檢測分析，發現在其中許多人的細胞中，MEN1基因發生了突變——這是編碼產生menin蛋白的基因。這種突變導致menin蛋白異常，不能很好地與revumenib結合，但卻依舊能夠牢固地附著在MLL1蛋白上。隨著menin和MLL1重新進行互動，白血病細胞的生長便重新開始。
Revumenib治療為白血病細胞帶來了生存壓力，為了繼續活下去，這些細胞被迫發生基因突變來適應新的環境，而它們選擇的生存策略便是改變menin蛋白的結構，使其躲避revumenib的攻擊。這一現象也表明，menin蛋白可能是導致白血病患者耐藥性發生以及疾病復發的關鍵蛋白，專門針對menin或其他染色質相關蛋白的療法也許可以預防或推遲revumenib的耐藥性發生，或是治療已經對該藥產生耐藥性的患者。
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這項研究為開發克服revumenib耐藥性的治療策略提供了新的見解和靶點。基於這些發現，研究人員提出如果在臨床上追蹤急性白血病患者的MEN1和其他基因突變的發展，也許能夠幫助醫生確定復發風險高的患者，並及時採取針對性的治療措施。在未來的研究計劃中，他們表示正在籌備臨床試驗，將revumenib與標準化療以及新型藥物相結合，以對抗耐藥性並取得更好的療效。
參考資料：
[1] Perner, F., Stein, E.M., Wenge, D.V. et al. MEN1 mutations mediate clinical resistance to menin inhibition. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05755-9
[2] Issa, Ghayas C et al. 「The menin inhibitor revumenib in KMT2A-rearranged or NPM1-mutant leukaemia.」 Nature, 10.1038/s41586-023-05812-3. 15 Mar. 2023, doi:10.1038/s41586-023-05812-3
[3] Targeting menin induces responses in acute leukemias with KMT2A rearrangements or NPM1 mutations，Retrieved March 17th, 2023, from https://www.eurekalert.org/news-releases/982722
[4] Menin Inhibitors: Promising New Drug Treatment for Aggressive Leukemia，Retrieved March 17th, 2023, from https://www.mskcc.org/news/promising-new-type-drug-aggressive-leukemia
[5] Study unravels a cause of resistance to novel drug in patients with acute leukemia，Retrieved March 17th, 2023, from https://www.eurekalert.org/news-releases/982546