反應概述：

用Vilsmeier試劑將甲醯基引入到富電子芳香族化合物中被稱為Vilsmeier- haack甲醯化(Vilsmeier反應)。

反應通式：

反應發現：

1925年，A. Vilsmeier等報導了用三氯氧磷(POCl3)處理後，N-甲基乙醯苯胺（N-methylacetanilide）生成了一種混合物，其中4-氯-1,2-二甲基喹啉氯是主要產物之一。1進一步的研究表明，n-甲基苯胺與POCl3之間的反應產生了一種氯甲基鋰鹽(Vilsmeier試劑)，它很容易與富電子芳香族化合物反應生成取代苯醛。

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反應特點：

這種轉化的一般特徵是:

1)由任何N,N-二取代甲醯胺與酸性氯化物(例如，POCl3, SOCl2，草醯氯)反應製備Vilsmeier試劑;

2) 最常使用的是DMF和POCl3的組合，使用前通常分離得到的Vilsmeier試劑;

3) 由於Vilsmeier試劑是弱親電試劑，主要以富電子芳香族化合物或雜芳香族化合物以及富電子烯烴和1,3-二烯為底物;

4) 五元雜環的相對反應活性為吡咯>呋喃>噻吩;

5) 溶劑通常是鹵代烴、DMF或POCl3，溶劑的性質對試劑的親電性有深遠的影響，因此應慎重選擇;

6) 所需的反應溫度根據底物的反應性而有很大差異，範圍從0℃以下至80℃;

7) 初始產物為亞胺鹽，可經水水解生成相應的醛，經H2S處理生成硫醛，與羥胺反應生成腈，或還原生成胺;（後處理不同，產物不同）

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8) 轉化具有區域選擇性，偏向於空間阻礙較小的位置(即取代苯環上的對位位置);但電子效應也會影響反應結果;

9) 乙烯基氯甲基鋰鹽經過類似的水解反應生成相應的α、β-不飽和羰基化合物。

反應機理：

反應應用：

由D.C. Baker及其同事完成了calophylium coumarin (-)-calanolide A的全合成。這種化合物引起了相當多的關注，因為它是一種有效的HIV-1逆轉錄酶抑制劑。為了在C8引入一個甲醯基團，在香豆素內酯底物上進行了區域選擇性Vilsmeier反應。

在F.E.齊格勒(F.E. Ziegler)的實驗室中，利用手性氮烯二基環化成吲哚核，製備了強效抗腫瘤劑FR-900482.44的核心核。在合成的早期階段，選擇了Vilsmeier-Haack甲醯化，在取代吲哚底物的C3位置上安裝了醛的功能。初始的亞銨鹽在非常溫和的鹼性條件下水解，以使甲酯部分的水解最小化。最終，使用威爾金森催化劑通過脫羰基從分子中去除甲醯基。

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由於Vilsmeier-Haack甲化作用在富電子烯烴(如烯醇醚)上是可行的，因此R.L. Funk等人在(±)-illudin C全合成過程中製備α，β-不飽和醛是一種選擇的方法。TES烯醇醚用幾種試劑組合(如PBr3/DMF/DCM)進行了處理，但不幸的是只得到了區域異構產物混合物。然而，使用POBr3/DMF/DCM可以以良好的收率乾淨地製備所需的醛區異構體。

G.W. gribble的研究小組合成了海洋海綿色素同源蛋白C。天然產物具有一個新的12H-吡啶[1,2-a:3,4-b']二吲哚環體系，C13位有一個甲醯基團。Vilsmeier反應允許引入該取代基，並獲得極好的產率。

由G.L.D. Krupadanam等人完成了(-)-(R)- memm保護的關節graphol的全合成。作者採用順序Vilsmeier反應/Dakin氧化法製備了1,2,4-三羥基苯衍生物。

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參考文獻：Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. László Kürti, Barbara Czakó, Elsevier Academic Press, 2005.

第二個版本：

Vilsmeier-Haack試劑是一種氯亞胺鹽，是一種弱親電試劑。因此，對於富電子碳環和雜環，Vilsmeier-Haack反應效果更好。

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References

1. Vilsmeier, A.; Haack, A. Ber. 1927, 60, 119–122. German chemists Anton Vilsmerier and Albrecht Haack discovered this recation in 1927.

2. Reddy, M. P.; Rao, G. S. K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1981, 2662–2665.

3. Lancelot, J.-C.; Ladureé, D.; Robba, M. Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 3122–3128.

4. Marson, C. M.; Giles, P. R. Synthesis Using Vilsmeier Reagents CRC Press, 1994. (Book).

5. Seybold, G. J. Prakt. Chem. 1996, 338, 392396 (Review).

6. Jones, G.; Stanforth, S. P. Org. React. 1997, 49, 1–330. (Review).

7. Jones, G.; Stanforth, S. P. Org. React. 2000, 56, 355–659. (Review).

8. Tasneem, Synlett 2003, 138–139. (Review of the Vilsmeier–Haack reagent).

9. Nandhakumar, R.; Suresh, T.; Jude, A. L. C.; Kannan, V. R.; Mohan, P. S. Eur. J. Med. Chem. 2007, 42, 1128–1136.

10. Tang, X.-Y.; Shi, M. J. Org. Chem. 2008, 73, 8317–8320.

11. Shamsuzzaman, Hena Khanam, H.; Mashrai, A.; Siddiqui, N. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 874877.

12. Hauduc, C.; Bélanger, G. J. Org. Chem. 2017, 82, 4703–4712.

13. Roudias, M.; Vallée, F.; Martel, J.; Paquin, J.-F. J. Org. Chem. 2018, 83, 8731–8738.

14. Outin, J.; Quellier, P.; Bélanger, G. J. Org. Chem. 2020, 85, 4712–4729.

第三個版本：

https://www.organic-chemistry.org/namedreactions/vilsmeier-reaction.shtm

Vilsmeier-Haack Reaction

The Vilsmeier Reaction allows the formylation of electron-rich arenes.

維爾斯邁爾-哈克反應的機理

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甲醯化試劑，也稱為Vilsmeyer-Haack試劑，由DMF和氧氯化磷原位形成:

親電芳香取代產生α-氯代胺，它會迅速水解 在生成醛的過程中:

Recent Literature

An Efficient Route to 1-Vinylpyrrole-2-carbaldehydes
A. I. Mikhaleva, A. V. Ivanoc, E. V. Skital'tseva, I. A. Ushakov, A. M. Vasil'tsov, B. A. Trofimov, Synthesis, 2009, 587-590.

Metal-Free One-Pot Conversion of Electron-Rich Aromatics into Aromatic Nitriles
S. Ushijima, H. Togo, Synlett, 2010, 1067-1070.

Synthesis of 4-Ynamides and Cyclization by the Vilsmeier Reagent to Dihydrofuran-2(3H)-ones
J. Zheng, J.-H. Lin, L.-Y. Yu, Y. Wei, X. Zheng, J.-C. Xiao, Org. Lett., 2015, 17, 6126-6129.

Triphenylphosphine/1,2-Diiodoethane-Promoted Formylation of Indoles with N,N-Dimethylformamide
Y.-R. Zhu, J.-H. Lin, J.-C. Xiao, Synlett, 2022, 33, 259-263.

第四個版本：

https://synarchive.com/named-reactions/vilsmeier-haack-formylation

Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1727. DOI: 10.1021/op3001355

◆在最初觀察3當量吲哚3上的Vilsmeier反應期間。在90℃的磷(III)氯氧化物和6當量DMF中，觀察到主要雜質4a。

◆發現二甲醯化速率非常依賴於反應溫度。在低於40℃的溫度下，即使在長期老化後也檢測不到二甲醯化產物4a。

◆儘管POCl3中有三個氯原子，但大多數轉化都需要一當量以上的POCl3才能完成反應。因此，在大多數情況下，必須在處理過程中通過水解破壞過量的POCl3和剩餘的兩個P–Cl鍵。通常，通過將反應後混合物添加到冰水或水性鹼溶液中，反向淬火是首選方法。

◆但是，將Vilsmeier反應混合物冷卻到冰水中可能會導致POCl3的不完全水解和放熱延遲。為了解決這一安全問題，開發了一種反向猝滅方案，用於通過吲哚化合物3與POCl3 (2.5當量)/DMF (1.4當量)的甲醯化來製備醛4。

◆因此，通過將反應混合物緩慢加入到35°C–40°C的乙酸鈉水溶液中，反應被安全地淬滅。這種反向淬滅瞬間完全水解了未反應的POCl3，防止了不穩定中間體的積累，從而防止了反應失控的可能性。這些條件提供了高純度和定量產率的固體4。

End！

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