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光熱治療是一種將光能轉換為局部熱量誘發細胞死亡的一種非侵入式治療技術，被證明在重大疾病（包括惡性腫瘤和感染疾病等）治療方面具有重要應用前景。與無機和聚合物材料相比，有機小分子往往具有更好的生物相容性和更快的代謝速率等優勢。然而，高性能的有機小分子光熱製劑卻因複雜的設計和冗繁的共價合成過程使其應用受到限制，尤其是具有更高生物組織穿透能力的近紅外二區（1000–1350 nm）響應的小分子光熱製劑目前仍屈指可數。

受到電子供體-受體小分子共晶體系的啟發，首都師範大學魏瑋教授（點擊查看介紹）、王果副教授（點擊查看介紹）及其合作者開發了一類基於非共價電荷轉移作用構築的水溶性主客體環番化合物，並將其成功應用於腫瘤細胞和細菌的近紅外二區光熱消融。

首先，作者在已發表工作的設計思路之上（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202202491），通過優化改進構築基團高效合成了一種以萘二醯亞胺（NDI）為核心、雙側成環的水溶性環番——「雙子型」分子盒-4（「Gemini Box-4」，GBox-44+，圖1a），並可以實現克級水平的製備。單晶X 射線衍射分析證實，NDI母核與兩側3,3』-聯吡啶嗡鹽基團的質心距離達到7.0 Å，因此GBox-44+的雙側空腔可以以1:2的模式結合一系列富電子客體分子（圖1b）。

圖1. （a）GBox-44+的製備過程；（b）GBox-44+（單晶結構）與各種客體分子形成1:2的主客體化合物（理論優化結構）

這些通過電荷轉移作用形成的主客體化合物在水溶液中顯示了強的光吸收能力，並隨著客體給電子能力的提升，其吸收帶可發生明顯的紅移，甚至擴展至近紅外二區（圖2a-2b）。有趣的是，由相同構築基團合成的單空腔環番參比物卻無法實現如此明顯的紅移。通過理論計算，證明這種大的電荷轉移吸收帶紅移是由於四價陽離子GBox-44+空腔具有高度的缺電子性質，從而擁有更強的電子接受能力所致。在1064 nm的近紅外雷射照射下，多個主客體化合物表現出良好的光熱轉換能力，其中以寡聚乙二醇鏈修飾客體形成的DAF-OH2⊂GBox-44+性能最佳（圖2c-2d）。

圖2. （a）-（b）主客體化合物的吸收譜圖；（c）主客體化合物的光熱升溫-冷卻曲線；（d）DAF-OH2⊂GBox-44+的光熱循環曲線

細胞毒性實驗表明，純主體GBox-44+與主客體化合物DAF-OH2⊂GBox-44+在研究的濃度範圍內具有良好的生物相容性（圖3a），這證明使用寡聚乙二醇鏈修飾客體不僅能提高主客體化合物光熱轉換性能，還可以顯著改善其生物相容性。在1064 nm雷射照射後，經DAF-OH2⊂GBox-44+孵育的HeLa細胞超過90%被光消融殺滅（圖3b），同時細胞共聚焦螢光圖片也證實了這一點（圖3c）。另外，這些主客體化合物還表現出了良好的光熱抗菌效果。

圖3.（a）經各個濃度的GBox-44+及其主客體化合物孵育24 h後HeLa 細胞存活率；（b）經DAF-OH2⊂GBox-44+孵育後有/無雷射照射的細胞存活率；（c）經光熱消融後的細胞共聚焦螢光圖片

總之，該工作通過開發結構新穎的水溶性有機環番主體，不僅拓展了主客體環番體系的應用範圍，也為通過非共價作用構築生物友好、結構確定的近紅外二區有機小分子光吸收材料提供了新的思路。值得一提的是，GBox-44+ 1:2的主客體結合模式使其成為一種理想的結構基元，有望用來構築超分子聚合物、互鎖分子、超分子有機框架等複雜的多組分組裝體系。

這一研究成果近期發表在Angewandte Chemie International Edition 上，通訊作者為首都師範大學魏瑋教授、王果副教授，共同第一作者為李然、楊飛。北京理工大學王蔚芝研究員和許顏清教授也對該工作進行了指導。

Manipulating Host-Guest Charge Transfer of a Water-Soluble Double-Cavity Cyclophane for NIR-II Photothermal Therapy

Ran Li, Fei Yang, Liying Zhang, Mengzhen Li, Guo Wang,* Weizhi Wang, Yanqing Xu, Wei Wei*

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202301267

導師介紹

王果

https://hxx.cnu.edu.cn/szdw/qtjs/yjjys/58538.htm

https://www.x-mol.com/university/faculty/18360

魏瑋

https://www.x-mol.com/groups/wwei