2022年末，作為全球腫瘤臨床實踐最廣泛的指南之一——NCCN指南又更新了肺癌治療新理念，2月底更是迎來今年第2版的更新。相較2022年第6版的指南，今年的更新主要集中在圍術期系統治療、分子標誌物檢測、罕見靶點等方面。本文將從肺癌患者關心的七個問題出發，就新版NCCN指南更新內容進行梳理。
手術前先進行免疫治療有必要嗎？
要說近兩年肺癌領域的重大理念革新，免疫治療的術前應用絕對算一個。PD-1單抗最初被應用於「無藥可用」的晚期癌症，但人們發現，這種藥應該是越早使用效果越好——用於一線治療的療效往往比二線、後線好。
那麼，到底能早到什麼時候呢？新輔助免疫治療正在探索這個問題的答案。
早在2022年的第3版NCCN非小細胞肺癌指南中，納武利尤單抗聯合化療就被建議作為符合條件的可切除（腫瘤≥4cm或淋巴結陽性）非小細胞肺癌患者的新輔助治療選擇。
而今年的新版指南更是指出：「所有患者都應接受術前治療的評估，對於腫瘤≥4厘米或淋巴結陽性，且無免疫檢查點抑制劑禁忌症的患者，強烈考慮使用納武利尤單抗+化療。」
不僅如此，新版NCCN指南還修改了對於術前活檢的建議，將不需要術前活檢的人群從「臨床強烈懷疑的I期或II期」修改為「臨床強烈懷疑的IA期」。
理由也很簡單，現在有了新輔助免疫，IB期~II期的患者可以考慮活檢看看能不能先進行免疫治療之後再手術了。
新版NCCN指南也同步修改了對活檢標本分子標誌物檢測的建議，此前，PD-L1狀態檢測僅建議II~IIIA期患者進行，而新版指南不僅去掉了人群限制，還將PD-L1檢測排在首位，位於EGFR突變和ALK重排之前。可見NCCN專家組對新輔助免疫治療地位的重視。
新輔助免疫治療之所以如此受重視，和一個叫做「CheckMate-816」的研究有關。
這項III期隨機臨床試驗的結果顯示，納武利尤單抗+化療組的中位無事件生存期為31.6個月，化療組為20.8個月；納武利尤單抗+化療組的病理完全緩解率為24%，單純化療組為2.2%。
肺癌術後患者，已經接受了輔助化療
還有必要進行輔助靶向/免疫治療嗎？
輔助治療是預防術後復發的重要手段，但輔助化療效果有限，且副作用往往較為明顯。於是，術後靶向或免疫±化療的輔助治療方式開始出現。
2021年第1版NCCN非小細胞肺癌指南首次將第三代EGFR-TKI奧希替尼作為IB~IIIA期術後輔助治療推薦，但僅限於EGFR陽性患者。大概10個月後，2021年第7版指南就將阿替利珠單抗作為特定IIA~IIIA期人群的術後輔助治療推薦。
時隔一年有餘，術後輔助靶向/免疫治療被NCCN專家組進一步認可，今年的新版指南將奧希替尼和阿替利珠單抗的應用標準拓展到包括IIIB期（T3，N2）。
除了應用標準的拓展，今年的新版指南還新增了帕博利珠單抗用於完全切除的IIB ~IIIA期、IIIB期（T3，N2）或高風險IIA期NSCLC的輔助治療方案，要求患者無EGFR敏感突變或ALK重排，且既往接受過輔助化療，無免疫檢查點抑制劑禁忌症。
術後輔助免疫治療又多了一個藥物選擇，並且與阿替利珠單抗只能用於PD-L1≥1%的患者不同，無論PD-L1表達情況如何均可使用帕博利珠單抗。
這項更新是基於一項叫做「KEYNOTE-091」的III期隨機臨床研究結果，研究顯示，免疫治療組的中位無病生存期（DFS）為53.6個月，安慰劑組為42.0個月，HR=0.76，P=0.0014；亞組分析中，接受過輔助化療的患者HR為0.73，而沒有接受過化療的HR為1.25，提示術後的輔助化療可能仍不可或缺。
然而值得注意的是，在PD-L1≥50%的人群中，中位DFS在兩組均未達到，HR=0.82，P=0.14。也就是說，在PD-L1≥50%的人群中，帕博利珠單抗輔助治療的效果反而並不顯著。這也是本次指南更新存在爭議的地方，有待後續研究。
服用靶向藥出現耐藥之後
有必要再次進行組織活檢嗎？
耐藥之後進行基因檢測以確定耐藥突變，進而制定精準的治療方案，相信大家都認同這樣的做法。
但是，目前基因檢測有多種方法可供選擇，組織活檢並非唯一選擇，例如利用人體血液中腫瘤細胞進行基因檢測的ctDNA技術。特別是很多患者在腫瘤進展後，很可能身體情況不再支持進行組織活檢了。
那麼，組織活檢是否有其不可替代的地方呢？其實是有的。
新版NCCN指南特別指出：「對於任何接受靶向治療進展的患者，組織學轉化（如小細胞）是一種可能的耐藥機制。應考慮對進展性病變進行組織活檢，以評估形態學和生物標誌物分析。」
非小細胞肺癌轉變成小細胞肺癌這種事並不算少見，以奧希替尼一線治療為例，疾病進展後大約有6%的情況是出現了小細胞肺癌轉化。每17個患者之中就有1個，這種情況如果不進行組織活檢是很難發現的。
KRAS突變有新藥物可供選擇嗎？
KRAS突變靶向治療的發展仿佛在坐過山車。最初人們發現很難研發出針對它的靶向藥物，被稱為「不可成藥靶點」，信心落入低谷。但在一眾KRAS突變中，人們又發現KRAS G12C這個突變是可以「成藥」的，於是不少公司歡欣鼓舞地投入到新藥的研發中。
然而，等到靶向藥研發出來，人們發現其治療效果並沒有EGFR或ALK靶向藥在相應人群中那麼讓人驚喜。更關鍵的是，KRAS突變雖然是驅動基因，但既往研究顯示其接受免疫治療的效果並不算差。
可見，靶向治療在KRAS突變中的應用可能還需要更多的時間進行驗證。
新版NCCN指南新增了Adagrasib作為後續治療選擇，加上此前的Sotorasib，共有2個靶向藥物可供選擇。但指南也指出，其使用需要在「既往未接受過KRAS G12C靶向治療，且至少接受過一線治療或二線及以上治療後」的情況下。
此外，新版NCCN指南還刪除了「KRAS突變與對EGFR TKI治療敏感性降低有關」的描述。
EGFR 20ins有哪些靶向藥物可供選擇？
對於EGFR第20號外顯子插入突變，新版指南指出：「如果患者既往接受過Mobocertinib，則可以使用Amivantamab-vmjw，反之亦然，因為這些藥物具有不同的作用機制。」
ROS1突變腦轉移如何治療？
新版NCCN指南指出，對存在有症狀的腦部病情進展的患者，除了考慮局部根治性放療外，還應考慮使用恩曲替尼（如既往接受過克唑替尼或塞瑞替尼治療）或洛拉替尼（如果以前未使用過洛拉替尼治療）。
有哪些值得關注的新靶點嗎？
新版NCCN指南新增了「ERBB2/HER2」章節。儘管HER2突變的檢測和相應的靶向治療很早之前就被NCCN指南列入推薦，但此次更新無疑體現了NCCN專家組對這一突變的重視。
HER2突變在多種腫瘤中均存在，此前在乳腺癌和胃腸道腫瘤中更多提及，有不少ADC類藥物可以使用。在已經有藥物的情況下，從其他瘤種中逐步拓展到肺癌中也就是順理成章的事。
參考文獻：
[1]NCCN臨床實踐指南：非小細胞肺癌-2023.V2版
[2]NCCN臨床實踐指南：非小細胞肺癌-2022.v6版
[3]NCCN臨床實踐指南：非小細胞肺癌-2021.V7版
[4] O'Brien M, Paz-Ares L, Marreaud S, et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): an interim analysis of a randomised, triple-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022;23:1274-1286.