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薄荷醇是存在於薄荷類植物或薄荷油中的一種飽和環萜醇，具有獨特的薄荷香味與清涼作用，廣泛應用於食品、藥品和日化品等領域。雖然(1S,6R)-trans-異薄荷烯醇廣泛存在於自然界，但若能以非天然途徑獲得其對映體，那麼能極大地縮短(-)-薄荷醇和幾種大麻素（如：Δ9-四氫大麻酚（Δ9-THC）和大麻二酚（CBD），可用於緩解癌症治療中的副作用）的合成路線。早在19世紀後期，Verley和Semmler等人就在研究如何將橙花醛轉化為異薄荷烯醇，但近100年的時間過去，科學家才完全揭示其複雜性，即橙花醛在酸性條件下進行環化時遵循逐步Prins-型機制來生成異薄荷烯醇。然而，異薄荷烯醇雖然在中性條件下穩定，但在弱酸性條件下就處於亞穩態，並且易消除H2O生成環三烯和芳香族化合物組成的複雜混合物（圖1）。
近日，2021年諾貝爾化學獎得主、德國馬克斯普朗克煤炭研究所Benjamin List教授課題組使用一種非對稱、強酸性且高度氟化的亞氨基-亞胺雙磷酸鹽（iIDP）催化劑，以優異的收率和選擇性實現了橙花醛的環化反應（圖1b），同時通過後期衍生化兩步法構建大麻素和薄荷醇及其衍生物，這也是迄今為止大麻素和薄荷醇的最簡潔、最原子經濟性的合成策略。機理研究表明受阻催化劑與產物之間形成穩定複合物，進而有效地抑制了產物的分解。相關成果發表在Nature 上。
圖1. Brønsted酸催化醛的環加成構建(1R,6S)-trans-isopiperitenol。圖片來源：Nature
先前的研究表明橙花醛（1）的活化取決於催化劑的酸性，弱酸並不能催化反應，而強酸易活化底物並導致異薄荷烯醇（2）的快速分解，進而發生非選擇性反應，因此實現此轉化的理想酸性催化劑需要達到一定的pKa來活化橙花醛，同時還要抑制產物的分解。為此，作者通過1H NMR監測反應（圖2），發現橙花醛1在非手性酸3（pKa=5.8，MeCN）的催化下大部分未反應（轉化率<10%），而產物2在20 h內卻被分解了近一半。對於易調節的Brønsted酸催化劑4-6的研究發現催化劑骨架以及內核結構對於環化反應至關重要。事實上，作者發現一定酸度不僅能實現醛1的活化和產物2的分解之間的平衡，而且非C2-對稱的內部結構對於反應性也有很大影響。亞氨基-亞胺雙磷酸鹽（iIDP）具有酸性P=NHTf部分和鹼性P=O部分的雙功能內核結構，其在橙花醛1環化為異薄荷烯醇2的過程中展現出良好的反應性和選擇性，其中高氟化iIDP催化劑5可以良好的收率（77%）、優異的非對映和對映選擇性（d.r. > 20:1；e.r.= 99:1）獲得(1R,6S)-trans-異薄荷烯醇2。
圖2. 催化劑的篩選。圖片來源：Nature
如圖3所示，橙花醛的環化反應可多克級規模進行（>4 g，35 mmol），並且收率和選擇性沒有任何降低，同時催化劑5可以95%的收率回收以進行後續的環化反應。此外，利用對映體富集的(1R,6S)-trans-異薄荷烯醇2可直接獲得薄荷醇、胡椒醇和大麻素。具體而言：（一）異薄荷烯醇2在Lindlar催化劑（10 mol%）的作用下進行氫化反應，可以88%的收率獲得對映體富集的薄荷醇異構體混合物，其中(-)-薄荷醇7（68%）和(-)-異薄荷醇8（26%）為主要產物。儘管在實驗室規模分離薄荷醇異構體混合物很繁瑣，但在工業規模上的提純通常僅涉及蒸餾和隨後的結晶；（二）2在Wilkinson催化劑的作用下發生選擇性氫化便可以90%的收率獲得胡椒醇9，具有中等強度的草藥味和抗菌活性；（三）2和橄欖醇12a在TsOH•H2O為催化劑的條件下可直接獲得CBD 10（收率：35%），而2和12b在BF3·Et2O為催化劑的條件下可以獲得所需的CBD衍生物11（收率：61%）；（四）2和橄欖醇12a在HNTf2為催化劑、過量三乙基矽烷的存在下，可以45%的收率獲得Δ9-四氫大麻酚（Δ9-THC）13。而在Lewis酸性條件下延長反應時間才能觀察到熱力學更穩定的Δ8-THC 14產物的生成；（五）2與橄欖醇12a或5-(1,1-二甲基庚基)間苯二酚12c在TMSOTf（20 mol%）的催化下進行反應可獲得Δ8-THC 14及其藥用相關衍生物15。值得一提的是，iIDP催化劑5還可實現一系列α,β-不飽和醛的環化反應，並以良好的收率和優異的對映選擇性（e.r.>98:2）、非對映選擇性獲得相應的環狀烯丙醇16-24。儘管產物24中的環己基位於催化劑活性位點附近減慢了反應速率，但保持了優異的對映和非對映選擇性。
圖3. 後期修飾和底物拓展。圖片來源：Nature
為了進一步探究反應機理，作者進行了一系列實驗。具體而言：（一）基於Burés等人報導的時間歸一化分析證實了iIDP催化劑5對橙花醛1的環化和產物2的分解均呈一級相關（圖4a），並且隨著時間的推移反應速率明顯下降，進而表明存在催化劑分解或產物抑制；（二）兩個不同的NMR實驗分別證實了催化劑在反應條件下具有很好的穩定性，但產物對反應有很強的抑制作用（圖4b），這一現象可能與酶催化的競爭抑制性作用類似，並且作者推測催化劑5與產物2之間的強相互作用導致該反應具有特殊的選擇性。事實上，橙花醛或異薄荷烯醇與催化劑5等摩爾混合的13CNMR譜顯示醛和醇峰發生了顯著變化，這進一步說明兩組分均與催化劑有相互作用；（三）氘代實驗表明橙花醛1的環化反應不可能涉及協同的反應機理（圖4c）。在此基礎上，作者提出了可能的反應機理（圖4d）：首先，底物經初始質子化形成離子對A，後者通過非對映選擇性和對映選擇性環化構建C-C鍵並生成中間體B（逐步機制）。然後，中間體B去質子化形成催化劑/產物複合物C，該複合物或離子對D似乎是催化循環的靜止狀態，因此會抑制產物的分解。最後，D去絡合化便可獲得產物2並再生催化劑。
圖4. 機理研究。圖片來源：Nature
此外，作者還利用DFT計算進一步闡述反應機制以及選擇性的起源。如圖4e所示，在配合物A1中底物與催化劑的相互作用導致底物1易通過TSAA進行質子化，然後質子化底物和iIDP-形成離子對結構。隨後，反應遵循逐步環化（TSAB）/去質子化（TSBC）途徑，通過高活性碳正離子中間體B並最終生成產物-配合物C，其中C1（OH-acid）和C2（NH-acid）僅在iIDP的酸性質子的位置上有所不同。需要指出的是，該絡合物中產物與催化劑之間的相互作用導致醇質子化產物與iIDP陰離子之間形成穩定的離子對D，這與實驗中觀察到的產物抑制相一致。每個trans-產物的競爭性環化過渡態（TSAB）的能量差（ΔΔG‡）為3.6 kcal mol−1，這與實驗觀察到的高選擇性相一致。另外，作者利用色散校正密度泛函理論和NCI工具分析表明色散力對最穩定的過渡態具有穩定作用，特別是TSAB具有三個緊密的C-H•••F相互作用。最後，作者對離子對D進行的DFT計算表明催化劑的受限活性位點通過立體電性、空間和能量上不利於產物2的分解來保護產物2（圖4f）。
總結
Benjamin List教授課題組以一種非對稱、強酸性且高度氟化的亞氨基-亞胺雙磷酸鹽為催化劑，成功地實現了橙花醛的環化反應，並通過後期衍生化兩步法構建大麻素和薄荷醇及其衍生物。機理研究表明受阻催化劑與產物之間形成穩定複合物，進而有效抑制了產物的分解。此外，該方法以迄今最短和最具原子經濟的路線，從廉價易得的非手性原料實現具有藥用價值的大麻素和薄荷醇及其衍生物的合成，進一步展示出該方法具有重要的研究和應用價值。
Catalytic asymmetric synthesis of cannabinoids and menthol from neral
Joyce A. A. Grimm, Hui Zhou, Roberta Properzi, Markus Leutzsch, Giovanni Bistoni, Johanna Nienhaus, Benjamin List
Nature, 2023, DOI: 10.1038/s41586-023-05747-9
（本文由吡哆醛供稿）