焦慮和恐懼是對潛在或真實威脅的正常反應。它們可能變得頻繁、過度和延長，損害正常功能，並導致病理性焦慮。焦慮症，包括恐慌症、社交焦慮症、特定恐懼症和廣泛性焦慮症，是最常見的精神障礙，患病率約為14%。焦慮症既有遺傳因素，也有環境因素。遺傳研究有可能識別與特定表型相關的特定遺傳變體。
近幾十年來，全基因組關聯研究（GWAS）揭示了易患神經精神疾病的變異，提示了這些疾病病因中的新神經生物學途徑。
近日，芬蘭赫爾辛基大學醫學院Maija Kreetta Koskinen和Iiris Hovatta在Trends in Neurosciecnes發表綜述，回顧了近年來人類焦慮障礙的GWASs，以及嚙齒類動物模型中類似焦慮行為的遺傳學研究，為更好地理解焦慮症的神經生物學機制鋪平了道路。
1. 焦慮症的動物模型
壓力，特別是心理社會壓力，是焦慮症的環境風險因素。因此，最廣泛使用的焦慮症動物模型是基於壓力暴露。與人類研究相比，動物模型的一個主要優勢是能夠嚴格控制實驗環境，例如環境暴露，並能夠在特定時間點獲取組織樣本。重要的是，轉基因、光遺傳學和化學遺傳學技術的最新進展允許細胞類型和環路特異性操縱，並具有精確的時空控制[Fig.1]。
Figure 1 人類對焦慮症的研究主要包括基因研究、神經影像學和外周生物標誌物的研究
最好的情況是，動物模型應具有病因（原因）和結構（潛在機制）的有效性。然而，由於焦慮症的原因在很大程度上是未知的，目前焦慮症的動物模型是基於面部（症狀學）有效性和預測（治療反應）有效性。
2. 人類焦慮症的遺傳景觀
GWAS的基本假設是，一種性狀的遺傳傾向是由於群體中常見的許多遺傳變異的累積效應。通過對大量病例和對照的外顯子組測序，在精神分裂症患者中發現了超罕見的蛋白質截短變體。但據了解，目前尚無焦慮症的外顯子組測序研究。
2.1 焦慮症的人類遺傳學研究
Table 1總結了一些焦慮障礙或焦慮相關特徵的全基因組顯著發現。許多已鑑定的風險變體位於基因的內含子區域，表明它們調節宿主基因的功能。並且，在這裡作者還描述了對這些調節焦慮相關基因的機制研究已經開展[Table 2]。
Table 1 基於焦慮障礙GWAS的焦慮相關基因的統計
Table 2 通過人類GWASs鑑定的焦慮相關基因在齧齒動物中的研究
3. 齧齒動物焦慮模型的腦基因表達譜
如前所述，壓力是焦慮障礙的主要危險因素，動物模型中的焦慮機制研究通常基於慢性壓力暴露。這些研究產生了三個總體信息：（i）個體行為差異（即對壓力誘導的焦慮症狀的敏感性或抵抗性）與不同的基因表達反應相關；（ii）雄性和雌性對壓力的行為和轉錄組反應不同；以及（iii）遺傳背景在調節應激易感性和抵抗性方面具有重要作用。
3.1 應激敏感和抵抗特異性基因表達反應
慢性社交挫敗應激小鼠模型（CSDS），會導致與焦慮和抑鬱相關的行為和生理症狀，已被廣泛用於研究應激誘導的基因表達變化，並表徵應激易感抵抗的特異性機制。例如，CSDS應激後mPFC、腹側海馬（vHPC）和NAc中的RNA測序確定了易感和抵抗特異性基因調控網絡及其中樞基因。
3.2 性別特異性應激誘導的基因表達變化
大腦基因表達研究表明，慢性應激後存在很大的性別差異。在一項檢查慢性可變應激後基因表達譜的研究中，在mPFC和NAc中，只有20-25%的DEG雄性和雌性之間重疊。編碼雙特異性磷酸酶6（Dusp6）的基因被鑑定為雌性特異性應激反應調節基因，而編碼空氣門同源盒1（Emx1）的基因則被鑑定為雄性特異性應激反應調節基因。
3.3 遺傳背景問題
近交系嚙齒類動物的天生焦慮樣行為差異很大，在轉基因小鼠模型中，焦慮相關表型可能因小鼠系的遺傳背景而異。C57BL/6系及其子系和FVB/NJ系的小鼠通常具有較低水平的先天性焦慮樣行為，而DBA/2J、BALB/cJ和A/J系的老鼠具有相對較高的先天性焦慮樣行為。不同的近交系在慢性應激誘導的焦慮樣行為方面也存在差異。此外，近交系小鼠對抗焦慮藥的反應也不同，並且對飼養條件表現出不同的行為反應。
值得注意的是，基因表達研究還發現了不同品系之間的相反效應。與對照組相比，應激易感C57BL/6NCrl小鼠的線粒體基因表達上調，但在DBA/2NCrl小鼠中下調。值得注意的是，在驚恐障礙患者中，在驚恐發作期間，血細胞中線粒體相關通路下調，類似於表現出焦慮樣表型的DBA/2NCrl小鼠中的效應。
近交系的一個優點是所有動物在基因上都是相同的，從而減少了表型變異，但重要的是要記住，結果可能不能推廣到其他品系。根據不同的研究問題，使用幾種近交系背景、雜交小鼠或遠交系也可能是一個不錯的選擇。
總結與展望
理解焦慮症的神經生物學機制需要結合人類和模型生物的研究。儘管迄今為止人類GWASs和小鼠模型中基因表達研究的重疊是適度的，但將小鼠模型的優勢用於「組學篩選」，以形成用於人類焦慮症的轉化研究仍然很少，包括嚙齒類動物和人類在內的組學實驗也是如此。
為了在嚙齒類動物和人類研究之間取得更好的一致性，需要通過開發基於例如遺傳信息的病原學有效模型來提高當前嚙齒類動物模型的翻譯有效性（translational validity）。基於嚙齒類動物模型研究形成的特定假設可以在人類臨床或流行病學樣本中進行檢驗。希望，這類研究的神經生物學見解能夠轉化為對焦慮症患者有益的治療方法。
參考文獻：
Koskinen, Maija-Kreetta, and Iiris Hovatta. 「Genetic insights into the neurobiology of anxiety.」 Trends in neurosciences, S0166-2236(23)00023-1. 22 Feb. 2023, doi:10.1016/j.tins.2023.01.007
編譯作者：Young（brainnews創作團隊）
校審：Simon（brainnews編輯部）