21世紀經濟報導記者 魏笑 深圳報導繼新冠疫苗之後，腫瘤疫苗成為mRNA賽道國內外生物醫藥企業新的競爭焦點，目前正迎來重大里程碑。
近日，深圳新合生物提交的mRNA腫瘤新抗原疫苗XH101注射液的新藥臨床試驗（IND）申請獲得國家藥監局藥審中心（CDE）受理。值得注意的是，XH101注射液是新合生物在全球首創的（First in Class）靶向胃癌公共新抗原的治療性mRNA腫瘤疫苗，該靶點為全球首創靶點。
而此前2月22日，Moderna宣布，其腫瘤新抗原mRNA疫苗mRNA-4157/V940，與默沙東的抗PD-1療法Keytruda聯合使用輔助治療高危黑色素瘤，獲美國食品藥品監督管理局（FDA）的突破性療法認證，這是全球首個獲此認證的mRNA腫瘤疫苗。隨後，Moderna宣布將尋求其加速批准。對此，業內預計FDA批准時間或將縮短到6個月，這意味著全球首款mRNA腫瘤新抗原疫苗有望年內獲批。
對此，博泌生物和科鎂信的聯合創始人、新加坡國立大學醫學院助理教授史家海向21世紀經濟報導記者表示，儘管被稱為癌症疫苗，但其主要還是起到治療作用。癌症疫苗基於mRNA平台得到了迅速發展，尤其是用於預防COVID-19的兩種mRNA-LNP疫苗的臨床使用使得mRNA疫苗在癌症治療方面大有可為。
史家海表示，以mRNA為基礎研發的腫瘤疫苗，其生產和起效上具備優勢，但研發難點在於沒法精準判斷腫瘤新抗原。「目前這個領域有很多人都在做，最終還是要看誰的效果最好。」
目前，全球市場除mRNA領域三大巨頭BioNTech、Moderna、CureVac外，國內的一些mRNA企業也在布局，包括艾博生物、斯微生物、嘉晨西海以及新合生物等。
而AI算法或可我國企業實現突圍，新合生物聯合創始人&CEO王弈表示，AI可助力靶點（新抗原）預測，這也是整個腫瘤新抗原疫苗製備過程中最大的難點之一。因為在實際預測中，僅有1%的突變會被遞呈到腫瘤細胞表面成為新抗原。
國內首個mRNA腫瘤新抗原疫苗
據公開信息顯示，新合生物成立於2017年，以AI賦能RNA藥物為特色，致力於成為國際領先的RNA創新藥研發企業。目前已搭建多組學大數據收集平台及多重生物組學資料庫，利用AI及生信技術進行深度藥物靶點挖掘及全自動藥物設計，用於創新性RNA藥物研究。已建立國內領先的RNA藥物生產中心支持管線研發及臨床需求。
據悉，除病毒疫苗外，目前新合生物的核心產品為腫瘤新抗原疫苗（NeoCura™Ag）和腫瘤微環境免疫調節劑(NeoCura™IM) 。
此次獲批臨床的XH101注射液是新合生物在全球首創的（First in Class）靶向胃癌公共新抗原的治療性mRNA腫瘤疫苗。該公共新抗原是新合生物通過獨家研發的腫瘤新抗原預測算法平台、免疫原性Elispot驗證平台及細胞殺傷平台，從大量胃癌患者中篩選、預測、驗證出的一段免疫原性強、覆蓋度廣的腫瘤公共新抗原序列。臨床前研究數據顯示XH101注射液能夠有效激發患者的T細胞免疫應答及腫瘤細胞殺傷效應，具有顯著的臨床治療潛力。
王弈此前在接受媒體採訪時表示，在激發人體免疫應答方面，腫瘤新抗原是腫瘤細胞特有的「抗原」，其主要來源是腫瘤細胞基因組的點突變，為腫瘤細胞特有表達，而其它正常細胞不表達。
新合生物的NeoCura™Ag就是以腫瘤新抗原為靶標的前沿治療方案，通過高通量樣本測序及人工智慧算法預測，從腫瘤特異性突變中篩選出既可以被患者腫瘤細胞高效提呈，又可以引發機體免疫應答的優質新抗原片段，於體外合成對應編碼的mRNA新抗原疫苗，再回輸到患者體內激活T細胞。
胃癌是一種起源於胃黏膜上皮的惡性腫瘤，是我國較為高發的的惡性腫瘤之一。據國際癌症研究機構（IARC）統計，2020年全球約有110萬胃癌病例，中國患者占據其中的43.9%，約48萬例，位居全球第一。數據顯示，2020年中國胃癌新發病例數高達48萬，死亡病例數超過37萬，亟需創新療法緩解這一公共難題。
在此背景下，新合生物依託前沿的AI+RNA技術和頂尖的研發團隊，針對胃癌自主研發了mRNA腫瘤公共新抗原疫苗XH101注射液。
與傳統藥物相比，該疫苗具有更強的免疫原性，可誘發人體天然的免疫反應，不僅可以縮短疫苗製備周期，降低患者的治療成本，還可以在患者體內產生持久有效的免疫記憶，為腫瘤防復發、防轉移提供可能。同時，XH101注射液對晚期腫瘤和轉移性腫瘤，還可起到有效抑制作用。
作為mRNA賽道的創新企業，去年12月21日，新合生物宣布完成5億元A+輪融資，本輪融資由人保資本和著名投資人周亞輝聯合領投，國管中心旗下順禧基金、佳銀基金、鼎暉投資和老股東跟投，周亞輝同時也是新合生物的孵化者和聯合創始人。此前，新合生物曾有過額度為2.5億元的A輪融資。據王弈介紹，此輪融資的主要目的在於加速推進在研管線進入臨床。
三大mRNA巨頭押寶癌症疫苗
新冠疫情使mRNA疫苗火爆全球，但值得注意的是，新冠疫苗之前，包括BioNTech、Moderna等在內的多家公司均以基於mRNA平台的癌症疫苗為重心研發。
實際上，mRNA三大巨頭BioNTech、Moderna、CureVac以及國內的一些mRNA企業，早在開發新冠疫苗之前，主要都將治療性的癌症疫苗作為各自mRNA技術的核心項目進行推進。例如轉向新冠疫苗前，Moderna已在癌症和傳染病疫苗方面開展了十多年的研究；BioNTech自成立以來也一直致力於開發mRNA腫瘤疫苗。
mRNA新冠疫苗的成功也可助力mRNA癌症疫苗的研發，因為這讓相關企業有了足夠財力重新支撐研發管線的進展。此外，新冠疫情使得mRNA技術平台得到更多關注和資本湧入，也帶動了整個產業的成熟，也會推動腫瘤疫苗的進展。
例如，BioNTech創始人表示，BioNTech在疫情期間學會了如何更快地製造mRNA疫苗，並且更好地了解人們的免疫系統如何對mRNA作出反應。新冠疫苗的迫切開發和快速推出也讓藥品監管機構在批准疫苗方面更加嫻熟。「這肯定也會加速我們的癌症疫苗。」
其實，腫瘤新抗原疫苗前幾年曾有過一波熱潮，但研發基本都失敗了。腫瘤疫苗領域的生物科技公司中生康元創始人程旭東對媒體分析，這一領域直到近幾年才取得一些質的突破和飛躍，首先得益於基礎研究的進步。現代免疫學、腫瘤基因組學等科學的發展，使得腫瘤抗原的選擇從盲目、定性進入到精準、定量，這也帶來了腫瘤新抗原的發現。另一方面，工業界對於mRNA的合成、遞送等技術的提升，下一代測序和生物信息學工具的支持等，支持了腫瘤新抗原疫苗的突飛猛進。
在獲得FDA突破性療法認證後，3月6日，Moderna總裁Stephen Hoge宣布將尋求腫瘤新抗原疫苗mRNA-4157的加速批准。對此，業內預計FDA批准時間或將縮短到6個月，這意味著全球首款mRNA腫瘤新抗原疫苗有望年內獲批。
去年12月13日，Moderna和默沙東聯合宣布腫瘤mRNA疫苗mRNA-4157聯合Keytruda治療黑色素瘤的2b期臨床達到主要終點，計劃於2023年啟動三期臨床並快速拓展到其他瘤種。
該2b期臨床將腫瘤mRNA疫苗和PD-1抗體作為術後防復發的輔助治療手段，研究表明相比於PD-1抗體單藥，聯合治療可以將復發或死亡風險降低44%。該2b期臨床入組了157例黑色素瘤患者，Stephen Hoge稱在某些情況下，150人的2b期臨床數據可以成為加速批准的基礎，現在說雖然為時過早但隨著數據的成熟將有可能實現。
目前，無論Moderna還是BioNTech，其腫瘤新抗原疫苗都在與PD-1聯用進行治療實體瘤的研究。王弈對此表示，「由於上述路徑的不同，二者的協同能達到1+1>2的效果，而非同類型功能上的疊加。」2022年10月，新合生物也與信達生物達成合作協議，就個性化新抗原疫苗與信迪利單抗聯合治療腫瘤開展了臨床研究。
據Moderna介紹，mRNA-4157/V940是一種基於mRNA的新型研究性個體化癌症疫苗，由編碼多達34種新抗原的單個合成mRNA組成。目前，其產品線合計超過45個，與腫瘤相關的約5個。
無獨有偶，今年1月，德國公司BioNTech宣布與英國政府合作，一同測試用於治療癌症和其他疾病的mRNA疫苗技術。BioNTech創始人表示，該公司的癌症疫苗或將在2030年前投入使用。
據統計，BioNTech擁有超過30個產品管線，腫瘤相關的約15個，其正在開發針對直腸癌、黑色素瘤和其他癌症類型的治療方法。其中針對晚期黑色素瘤和HPV16陽性頭頸癌的BNT111和BNT113產品已經進入臨床II期，針對病人來源特異性抗原的個性化癌症疫苗BNT122也已經進入臨床I、II期。2021年11月，BioNTech發布公告宣布美國FDA授予了其mRNA癌症疫苗BNT111快速通道資格。
在療效方面，BioNTech的癌症疫苗已初顯佳績。2020年7月，據BioNTech在Nature發表的mRNA癌症疫苗BNT111治療晚期黑色素瘤中的1期臨床試驗結果，BNT111編碼了4種在90%以上黑色素瘤患者中出現的腫瘤相關抗原，顯示出了良好的安全性和初步抗腫瘤效果。
此外，CureVac專注於開發針對腫瘤、罕見病和傳染性疾病的mRNA療法，已有14個候選藥物，其中9款候選藥物已經進入了臨床階段。其中，CV-8102是一款基於RNA的單鏈非編碼TLR-7/8和RIG-1激動劑，早在2017年就已開展了I期臨床研究，用於晚期黑色素瘤、皮膚鱗狀細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌或腺樣囊性癌患者的治療。
目前，全球有幾十項臨床試驗與mRNA腫瘤疫苗有關。從研發現狀來看，mRNA疫苗已被廣泛嘗試應用於包括前列腺癌、急性骨髓白血病、轉移黑色素瘤、成神經細胞瘤等多種類型腫瘤的治療研究。
AI或可助力我國企業突圍
值得注意的是，國內也有不少企業布局該領域。目前全球大部分mRNA癌症疫苗管線的研發都還處於較早階段，我國企業有望通過AI技術實現彎道超車。
據不完全統計，我國專注mRNA技術開發的公司還包括艾博生物、斯微生物、麗凡達/艾美疫苗、深信生物、堯唐生物、嘉晨西海、瑞吉生物、藍鵲生物等。
據悉，艾博生物成立於2019年，擁有自主智慧財產權的mRNA和納米遞送技術平台，自主研發的動態精準混合技術可適用於納米脂球的工業化生產。目前其研發管線中主要為預防性病毒疫苗，但其在公開介紹中表示，「癌症疫苗是艾博生物在腫瘤領域產品開發的一個最為重要、也是目前項目占比最大的方向」。
斯微生物成立於2016年5月。關於癌症疫苗的研發進展，斯微生物透露，目前其mRNA個性化癌症疫苗已在澳大利亞開展I期臨床，這是國內第一家進入臨床的個性化癌症疫苗。
嘉晨西海成立於2019年，管線涵蓋腫瘤免疫治療、傳染病疫苗、罕見病和醫學美容，其中自複製mRNA癌症疫苗項目JCXH-211和JCXH-212分別在美國和中國進行I/II期臨床試驗。
但值得注意的是，史家海向21世紀經濟報導介紹，目前腫瘤疫苗研發的難點在於沒法精準判斷腫瘤新抗原。腫瘤抗原mRNA疫苗設計最關鍵的是選擇理想情況下僅由癌細胞表達並且具有免疫原性的抗原。這類癌細胞表位被稱為新抗原或腫瘤特異性抗原。在非病毒致病性人類腫瘤中，新的表位完全由由遺傳不穩定性引起的腫瘤特異性DNA改變。
而AI算法的進步或可助力該行業的發展。王弈表示，靶點（新抗原）的預測必須依賴AI。這也是整個腫瘤新抗原疫苗製備過程中最大的難點之一。「因為優質的靶點，不僅要出現在腫瘤細胞表面，還要能激發患者足夠強的免疫系統反應。但在實際預測中，僅有1%的突變會被遞呈到腫瘤細胞表面成為新抗原。」
王弈表示，傳統方法中，新抗原預測準確度較低，而新合生物憑藉自主研發獨立產權的NeoCura™ALPINE腫瘤新抗原預測系統，將預測準確率提升到70%以上，對比國際新抗原預測聯盟TESLA數據集上的公開數據，新合生物將新抗原預測準確率提高約30%。
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