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免疫療法的開發為癌症治療帶來革命性的影響，其中像是抗PD-1、PD-L1抗體等免疫檢查點抑制劑已成為許多種類癌症的一線療法，然而至今仍有許多病患對此類療法並不產生應答。今日，加州大學洛杉磯分校（UCLA）的科學家與PACT Pharma公司合作，在《自然》期刊發表一項突破性的研究。根據新聞稿，這是首次科學家能夠識別與分析免疫細胞如何「看見」癌細胞並產生相關反應，這將有助於解釋免疫檢查點抑制劑背後的耐藥機制，並為這些不應答患者開發相對應的個體化免疫癌症療法。
免疫療法激活T細胞攻擊腫瘤
每位癌症患者體內的腫瘤都是獨特的，帶有與眾不同的突變特徵。癌細胞中的部分突變蛋白成為免疫系統用以區分癌細胞與正常細胞的「新抗原（neoantigens）」。免疫系統中的T細胞能夠通過由癌細胞表面人類白細胞抗原（HLA）所呈現的新抗原多肽片段來識別癌細胞，進而對其發動攻擊以消滅腫瘤。這些由HLA所呈現的新抗原多肽片段被稱之為新抗原位點（neoepitope，neoE）。每位癌症患者體內都具有各種獨特的neoE。在實體瘤患者之間，僅存有不到百分之一相同的neoE。能夠靶向這些neoE的T細胞具有識別並毒殺腫瘤細胞的能力。
為了逃避體內的免疫反應，許多癌細胞表面高度表達PD-L1蛋白，並通過與免疫細胞表面所表達的PD-1受體相結合來抑制抗癌免疫反應。免疫檢查點抑制劑便是針對此一機制所開發的抗癌療法。通過阻斷PD-1與PD-L1蛋白的結合，活化受抑制的T細胞，進而增強體內免疫系統偵測與抵抗腫瘤細胞的能力。然而許多癌症患者即便在接受免疫檢查點抑制劑的治療後，體內T細胞的毒殺反應仍無法被激活，這類不應答患者無法自此類療法中獲益。
揭開PD-1/PD-L1療法耐藥性面紗
為了了解癌症患者對免疫檢查點抑制劑不產生應答的原因，研究人員使用了一種之前發表在《自然》期刊並後來通過PACT公司改進、開發的專有ImPACT Isolation Technology平台技術。這種技術能夠自血液與腫瘤中識別並分離對癌細胞突變有反應的T細胞（即那些能夠辨認neoE的細胞）並對其所辨認的突變蛋白序列進行分析，因此科學家能夠獲得患者體內癌細胞突變種類、產生抗腫瘤反應的T細胞種類、數量等信息。
「通過這項科技，我們能夠確切知道某位癌症患者體內的免疫系統是如何區分體內的癌細胞與正常細胞，」論文作者之一，也是UCLA教授的Antoni Ribas博士說道。
科學家們對共11位轉移性黑色素瘤患者的樣本進行分析，這些患者同時接受PD-1免疫檢查點抑制劑的治療。其中7位患者對PD-1阻斷產生應答，另外4位則具耐藥性。分析發現，雖然所有患者腫瘤中所含突變數差距極大（突變數範圍31-3507），能夠為T細胞所辨認的突變數卻不多（突變數範圍：1-13）。其中，應答患者體內所具專一辨認neoE的T細胞種類多元，研究人員能夠分離出多種不同的T細胞（T細胞種類範圍：7-61），相反地，不應答患者中僅有能夠辨認少數neoE的T細胞（T細胞種類範圍：2-14）。
此外，研究人員還發現，在患者接受免疫抑制劑的療程中，無論是在血液還是腫瘤內部，應答患者體內都可以持續分離出那些能夠識別腫瘤突變的T細胞。相反地，在治療過程中則無法自不應答患者體內反覆偵測到這類T細胞。
對抗免疫療法耐藥性的新策略
這項研究結果顯示，當免疫療法有效時，患者會產生針對一小部分突變的多樣化T細胞庫。這些應答的T細胞會在治療的過程當中，在血液與腫瘤內擴增和突變。不應答患者體內也會出現針對腫瘤中少數突變的T細胞反應，然而這些免疫反應的多樣性較低，而且在治療過程中不會擴大。根據此結果，研究人員認為或許能夠通過分析不應答患者體內能夠辨認突變的T細胞，來設計相對應的個體化抗腫瘤免疫療法。
「這項研究顯示，對療法不產生應答的患者體內，其抗腫瘤T細胞反應仍受到激發，」論文的第一作者，也是UCLA的助理教授Cristina Puig-Saus博士說道，「也許我們能夠通過分離這些T細胞，並對其識別突變的T細胞受體（TCR）進行分析，根據所獲得的信息對大量T細胞進行基因修飾，使得這些細胞能夠專一識別患者腫瘤。最終通過體外擴增這些細胞，並輸回患者體內來治療患者。」
根據這項假說，研究人員使用PACT公司的PACT^NV™ technology平台以及CRISPR 基因置換技術，生產了帶有能夠專一識別病患腫瘤突變TCR的工程化T細胞，並將這些細胞擴增後輸入回原本患者體內。研究發現，這些工程化的T細胞能夠在病患體內發動免疫攻擊腫瘤，無論這些病患之前是否對PD-1療法產生應答。
正如同Puig-Saus博士在新聞稿中所提的，這項研究加深了我們對T細胞對抗轉移性腫瘤的認識，而這將有助於我們通過基因工程化等方式，來模仿體內這種天然抗腫瘤反應，以設計更有效的治療方法對抗耐藥性。讓我們期待這項突破能夠在臨床當中早日進行轉化，使得免疫療法能夠造福更多癌症患者。
參考資料：
[1] New details on how immune cells 『see』 and respond to mutations in cancer cells may lead to more targeted and effective immunotherapy. Retrieved March 8, 2023 from https://www.uclahealth.org/news/new-details-how-immune-cells-see-and-respond-mutations
[2] Puig-Saus, C., Sennino, B., Peng, S. et al. Neoantigen-targeted CD8+ T cell responses with PD-1 blockade therapy. Nature, 2023 DOI: 10.1038/s41586-023-05787-1
[3] Approach. Retrieved March 8, 2023 from https://pactpharma.com/platform/
[4] Nature Paper from PACT Pharma and UCLA Highlights How Patients with Cancer Respond Differently to Anti-PD-1 Therapy. Retrieved March 8, 2023 from https://www.prnewswire.com/news-releases/nature-paper-from-pact-pharma-and-ucla-highlights-how-patients-with-cancer-respond-differently-to-anti-pd-1-therapy-301765945.html
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