2023年1月25日，浙江大學基礎醫學院/良渚實驗室王青青課題組在《Cellular & Molecular Immunology》在線發表「FXYD3 enhances IL-17A signaling to promote psoriasis by competitively binding TRAF3 in keratinocytes」研究論文，揭示皮膚角質形成細胞中的FXYD3分子受到IL-17信號的正向調控，並可通過促進IL-17信號形成放大炎症的正反饋，加劇銀屑病進程。本研究發現了鈉鉀泵調節蛋白FXYD3在皮膚免疫穩態中的作用，並為銀屑病治療提供新的潛在靶點。
銀屑病（psoriasis）俗稱「牛皮癬」，是一種常見的慢性皮膚炎症性疾病，表皮的角質形成細胞與免疫細胞的互作是疾病進展的重要因素。白細胞介素17A（IL-17A）作為銀屑病中關鍵的致炎因子，促進角質形成細胞產生炎症因子、趨化因子和抗菌肽，招募T細胞和中性粒細胞浸潤至炎症部位。但是，IL-17A調控角質形成細胞促進炎症的分子機制仍待闡明。
FXYD3屬於FXYD蛋白家族成員，是鈉鉀ATP酶β亞基的調節蛋白，在多種類型腫瘤如乳腺癌、前列腺癌中異常表達。王青青課題組之前的研究揭示，FXYD3能促進雌激素受體陽性的乳腺癌幹細胞的維持和對他莫昔芬的耐藥。有趣的是，課題組分析銀屑病患者的臨床樣本發現，銀屑病皮損部位FXYD3表達水平明顯升高。經anti-TNF和anti-IL-17R等抗體類藥物治療的銀屑病患者，其表皮細胞中FXYD3水平顯著下調，提示FXYD3可能在銀屑病進展中發揮重要作用。
課題組進一步利用咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病模型，發現表皮細胞特異性敲除FXYD3的小鼠皮膚中，炎症因子IL-6、IL-1β和趨化因子CXCL1、CCL20等顯著減少，組織中免疫細胞浸潤明顯下降，疾病表型顯著緩解。既往研究報導，TRAF3是IL-17信號中的負調控分子。本研究中課題組發現FXYD3能與IL-17R競爭性結合TRAF3，促進角質形成細胞中IL-17R-ACT1複合物形成，增強IL-17信號和下游NF-κB和MAPK信號激活。另一方面，IL-17A和TNF-α等能顯著誘導FXYD3的表達上調，促進FXYD3與TRAF3結合，形成炎症的正反饋環路，加重銀屑病進程。本研究的結果提示，FXYD3是角質形成細胞中IL-17A信號通路的關鍵調控蛋白，在皮膚炎症時異常高表達，靶向FXYD3可能是銀屑病干預的潛在新策略。
本研究的分子機制模式圖
浙江大學基礎醫學院免疫學系2018級博士生楊文娟、生理學系2022級博士生何茹琨和浙大二院曲昊副主任醫師為本文共同第一作者。浙江大學基礎醫學院王青青教授、來利華副教授和夏夢副研究員為共同通訊作者。本研究得到上海交通大學王宏林教授、華東師範大學賴玉平教授、浙江大學滿孝勇教授、王曉健教授和林文龍副教授支持與幫助，受到國家自然科學基金等資助。
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https://www.nature.com/articles/s41423-023-00973-7