PD-1之後，最火熱的賽道，必然屬於ADC賽道。
DS-8201的橫空出世，一次又一次刷新了人們對於HER2 ADC藥物，乃至整個ADC賽道的期待。
2月24日，阿斯利康/第一三共的HER2 ADC藥物DS-8201在國內獲批上市，意味著國內這一市場新時代的到來。不過，機會不只屬於DS-8201。
ADC藥物由抗體、連接子、毒素等諸多零件構成，每一個零件都有創新空間，因此藥企可以通過差異化設計，實現共生共存。
目前來看，國內選手或能憑藉各自ADC技術實力、差異化的適應症開發策略、商業化策略，與DS-8201一起，將國內HER2 ADC賽道推向一個新高度，正如PD-1市場一樣。
接下來，HER2靶點的競爭格局究竟會如何演變？讓我們拭目以待。
/ 01 /共生共存
DS-8201進入中國，其他國產HER2 ADC還有得玩嗎？答案是肯定的。核心邏輯在於兩點。
其一，ADC藥物註定是一個錯位爭鋒的市場。
一款成功的創新藥，需要在「安全性、耐受性、療效、可負擔性、可及性」五個維度，做到相對的平衡。在生物技術大航海時代，任何一款ADC藥物，都很難做到全面領先。
例如，雖然DS-8201療效出色，但是間質性肺炎這一安全性問題將會影響患者的預後。
雖然經過良好的預後管理影響並不大，但最大的難點也在於預後管理，對醫護人員要求較高存在一定挑戰。市場認為，間質性肺炎對DS-8201適應症的前推、聯合療法的開發，都會帶來額外挑戰。
但其它ADC藥物或許不會存在這一問題。因為ADC藥物的毒性，主要與偶聯物的穩定性和有效載荷的靶外效應有關。目前來看，已上市的榮昌生物RC48，在臨床中並未觀察到相應的間質性肺炎副作用。
安全性等問題，主要由技術實力影響；而可負擔性、可及性等問題，則由藥企的商業化實力和策略決定。
不同藥企的商業化實力和需要權衡的因素不同，也會有所差異。比如，榮昌生物RC48的胃癌、尿路上皮癌兩個適應症，上市後迅速進入醫保，大大降低了患者的可負擔性；尿路上皮癌因為出色的數據和安全性，被CSCO指南全線推薦，從而加速醫生群體對藥物的認識，降低處方難度，增加了可及性。
就目前來說，定價策略將是影響DS-8201可負擔性的一個關鍵因素。其美國售價為2478.94美元/100mg，而羅氏的TDM-1在國內經歷3次調價降至3580元/100mg。
國內如何定價取決於DS-8201的定位，若DS-8201定位如K藥一樣，主打自費市場，那麼國內藥企的機遇將會更大。
其二，國內ADC藥企也有能力與DS-8201錯位爭鋒。過去兩年，國產ADC大出海足以說明，國內藥企實力並不弱。
例如，去年12月份，默沙東與科倫藥業就7款ADC藥物達成的百億美元合作，在此之前，科倫藥業已經將Trop2 ADC藥物SKB264，及Claudin 18.2 ADC新藥 SKB315授權給默沙東。多次合作，足以說明默沙東對科倫藥業的ADC有較高期待。
國產HER2 ADC的實力同樣不容小覷。恆瑞醫藥、正大天晴、康寧傑瑞等藥企都在基於自己的理解，升級HER2 ADC藥物;榮昌生物的RC48更是被ADC領域元老Seagen引進，首付款高達2億美金，里程碑款也高達24億美金。
被驗證過的技術實力，讓國內藥企與DS-8201錯位爭鋒成為可能。
實際上，這也說明一點，國內ADC藥物的商業化預期，不會局限在國內市場。達成合作後，市場便期待在默沙東的運作下，科倫藥業能夠獲得更豐厚的里程碑款；若Seagen與輝瑞的聯姻之路最終成行，那麼，在輝瑞的助力下，榮昌生物RC48的國際化臨床與商業化天花板也會顯著提高。
總的來看，DS-8201在國內上市，對整個賽道來說利大於弊。DS-8201是一個強大的對手不假，但通過錯位競爭，國產ADC有望同DS-8201形成合力，推動國內HER2 ADC市場持續向前發展，邁入一個新時代。
/ 02 /適應症之爭
當然，在HER2 ADC大時代，誰是真正的希望之星，需要通過具體適應症的競爭格局，來具體分析。
存在HER2擴增或產物異常表達的腫瘤類型，除了乳腺癌，還包括胃癌、肺癌及尿路上皮癌等。
DS-8201雖強勢，但在不同適應症中，由於研發進度、臨床數據差異等因素，不同HER2 ADC藥物的競爭優勢也會不盡相同。
1）乳腺癌
HER2靶向藥市場，最大的莫過於乳腺癌。全球範圍內，乳腺癌都是高發癌種。其中，大約15%的乳腺癌患者被確診為HER2陽性，因此，這是兵家必爭之地。
要想在乳腺癌領域脫穎而出極度考驗技術和策略，因為乳腺癌領域大有「文章」可做。
首先，拿HER2陽性乳腺癌來說，因為患者分類非常複雜，若根據時間和空間、表型和基因、腫瘤微環境差異等多個維度細分，類型會極其多樣。按照精準醫療的治療思路，應該儘可能選擇更細分的子集，為患者提供個性化的診療效果最好。
不過，目前瞄準這一方向的國內藥企並不多，僅榮昌生物的RC48開展了HER2陽性肝轉移乳腺癌的適應症，目前進入3期臨床階段。
其次，乳腺癌市場最大的需求並非來自HER2陽性患者，而是HER2低表達患者群體。大約85%的乳腺癌患者為HER2陰性群體，陰性群體中45%-55%患者為HER2低表達患者。
當然，更大的臨床需求未被滿足，說明該市場研發難度不低，因此被稱之為乳腺癌領域的「聖杯」。
HER2 ADC乳腺癌市場的競爭焦點，將會是誰能拿下這一「聖杯」。目前，國內市場真正把HER2低表達乳腺癌適應症研發推到III期註冊性臨床試驗的，僅有DS-8201和RC48。早期的研究結果顯示，兩者在HER2低表達乳腺癌的ORR相類似。
2）胃癌
乳腺癌之外，胃癌是HER2靶點最大的適應症。由於飲食習慣等問題，胃癌是國內高發癌種之一，HER2陽性率約為12%-13%。
目前，圍繞胃癌領域展開布局的HER2 ADC藥物也不在少數。如下圖所示，榮昌生物的RC48已經獲批上市，DS-8201、ARX788則處於2/3 期臨床階段。
就胃癌領域，HER2 ADC藥物脫穎而出的關鍵在於兩點：針對高表達群體效果如何，以及針對低表達患者又是否有同樣的效果。
因為HER2陽性的胃癌患者中，大約22%的患者有較高的HER2表達，約24%的胃癌患者則有較低的HER2表達。
未來，誰能做到更多的覆蓋，更好的效果，那麼也將在胃癌領域占據高地。
3）尿路上皮癌
尿路上皮癌，也是HER2靶點的重要適應症之一。
HER2在尿路上皮癌患者中的表達水平為48%過度表達和約20%的低表達，因此該適應症的適用人群規模不小。並且，這一市場有效療法有限，存在嚴重未被滿足的臨床需求。
不過，由於尿路上皮癌向來是研發黑洞，對創新藥的要求較高，國內布局該領域的藥企並不多，目前進展較快的為榮昌生物。
如何在尿路上皮癌領域占據核心領域，我們可以通過RC48的布局來窺探一番。
首先，需要滿足高表達群體的臨床需求。目前，針對HER2過表達局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC），RC48單藥療法已在國內獲批上市。
根據榮昌生物在2022年ASCO大會上公布的數據，RC48針對該群體的整體ORR為50.5%，中位生存期14.2個月，且還有延長的趨勢，是目前所有對尿路上皮癌治療數據最好的ADC藥物之一。
其次，需要逐步滲透低表達群體。目前，RC48針對該患者群體的臨床已推進到2期階段，臨床數據顯示，疾病控制率為94.7%，中位生存期高達16.4個月，證實了RC48對HER2陰性晚期尿路上皮癌患者的療效。
最後，更要借聯合療法突圍。一直以來，聯合療法都是創新藥拉開效果差距的關鍵，ADC領域也是如此。根據RC48的布局來看，其更出色的療效來自與PD-1抗體聯合治療，一線治療的ORR超過了70%，中位PFS達到9.2個月，在HER2 IHC 3+患者亞組中ORR更是達到100%。而在2022年ASCO GU大會上，DS-8201公布的聯合O藥在尿路上皮癌的臨床數據，ORR只有36.7%，並且23.5%的患者發生了間質性肺炎的反應。
值得注意的是，榮昌生物還在國內率先啟動RC48的MIBC新輔助研究和NMIBC腔內灌注研究，RC48有望成為尿路上皮癌全程管理藥物。
4）更多適應症的突圍
就國內臨床來看，乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌是HER2 ADC藥物的核心戰場，但未來的戰場絕對不會局限在這些領域。
當前，DS-8201在國內推進到3期臨床的適應症，還包括一線HER2突變的非小細胞肺癌適應症；RC48也布局了膽道癌、黑色素瘤、非小細胞癌、膀胱癌等癌種。
隨著這些臨床試驗的推進，誰能解鎖更多適應症，也將進一步占領HER2 ADC藥物的競爭高地。
對於創新藥企業來說，本質是往無人區探索，只有在更多臨床未滿足的領域完成突圍，才創造更大的價值，收穫更高的回報。
/ 03 /總結
2022年，DS-8201的全球銷售額已經超過12億美金，較2021年增長了近2倍。這基本預示著，HER2 ADC藥物正處於爆發前夕。
如何在這一藍海市場占據一席之地？根據現有藥企的突圍方向來看，首先，需要在更多適應症領域完成突圍；其次，則是在這些適應症領域深耕，從高表達往低表達患者滲透。
毫無疑問，這場HER2 ADC藥物的適應症之爭將愈演愈烈，也會日益精彩。
當然，由於不同藥企的ADC技術存在差距，不同藥物的表現也必然會導致藥企綜合實力的差距。誰能拿到更多市場，一切還要靠實力說話。