拓前線，筑後防：TROPHY-U-01多個隊列更新，聚焦晚期尿路上皮癌全程管理丨ASCO-GU 2023
編者按：2023年美國臨床腫瘤學會－泌尿生殖系統腫瘤研討會（ASCO-GU 2023）於2月16-18日在舊金山舉行。本次會議上公布了多項泌尿腫瘤領域的重磅研究結果。在尿路上皮癌（urothelial cancer, UC）領域，作為全球首個靶向Trop-2的抗體偶連藥物（antibody-drug conjugate，ADC）戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan，SG），在本次大會上也更新了關鍵性研究TROPHY-U-01多個隊列的數據——隊列2強勢入圍口頭報告（摘要#520），隊列1和隊列3也以海報（摘要#526，#518）形式進行了展示。
UC是泌尿生殖系統最常見的惡性腫瘤，易轉移、易復發，晚期UC患者的預後較差，我國每年因UC死亡病例數位居世界第一[1]。UC的系統治療包括化療、免疫檢查點抑制劑（checkpoint inhibitor，CPI）治療及以ADC為代表的精準靶向治療。當前三種治療手段並存，以鉑類為基礎的化療仍是其標準一線治療方案，但半數以上患者因腎功能不全、惡病質等原因無法耐受[2]。一線含鉑化療進展後或不適用於含鉑化療的患者可以考慮使用CPI，但CPI治療客觀緩解率僅20%左右，臨床獲益人群仍然有限[3]。近年來，ADC在UC的後線治療中取得了諸多重要進展。SG是一款同類首創的ADC，靶點為Trop-2受體，這是一種在許多類型腫瘤（包括超過90%的膀胱癌和乳腺癌）中均過度表達的細胞表面抗原。SG通過可水解的連接子將靶向Trop-2的單克隆抗體與有效載荷拓撲異構酶I抑制劑SN-38相連。這種獨特的設計保證了在Trop-2表達細胞和鄰近微環境中的有效活性。
01
TROPHY-U-01是一項國際多中心、多隊列、開放標籤的關鍵性2期研究[4]
TROPHY-U-01研究包含6個隊列，其中隊列1-3主要針對mUC後線治療。試驗設計如圖所示。（圖1）
02
TROPHY-U-01隊列1結果更新：既往接受過含鉑化療和CPI治療後疾病進展的mUC患者，SG持續展示出療效且未觀察到新的安全信號[5]
本次ASCO-GU會議更新了TROPHY-U-01隊列1隨訪至2022年7月26日的研究數據。接受治療的患者（n=113）中位隨訪時間為10.5個月（範圍：0.3~40.9）。患者（78%為男性；中位年齡66歲；66%有內臟轉移，34%為肝轉移）既往接受過多線治療，中位既往治療線數為3（範圍：1~8）。距前序末次治療時間為1.5個月（範圍：0~60.0）。
至數據截止時，中心審查的客觀緩解率（ORR）為28%（95%CI：20.2~37.6）；CBR為38%（95%CI：29.1~47.7）（圖2），與此前報導的數據基本一致。
本次會議也更新了ORR在多個關鍵亞組的數據（圖3）。
中位持續時間（DOR）為6.1個月（95%CI：4.7~9.7，n=32）（圖4），中位至緩解時間為1.6個月（範圍：1.2~5.6）。
中位無進展生存期（PFS）為5.4個月（95%CI：3.5~6.9），中位總生存期（OS）為10.9個月（95%CI：8.9~13.8）（圖5）。12個月DOR、PFS和OS率（95%CI）分別為30%（13.6~48.8）14%（7.2~23.3）和45%（35.4~53.8），其中7例（6%）患者12個月時仍在接受SG治療。在既往接受過Enfortumab Vedotin（EV）（n=10）治療和接受過鉑類（新）輔助治療（n=39）的患者中，結果與總體人群一致。
65%的患者發生了≥3級治療相關不良事件（TRAEs），與既往報告相似；最常見的≥3級TRAEs為中性粒細胞減少症（35%）、白細胞減少症（18%）、貧血（14%）、腹瀉（10%）和發熱性中性粒細胞減少症（10%）。一例治療相關死亡是由於發熱性中性粒細胞減少症相關膿毒症所致。
以上更新結果提示：
中位隨訪10.5個月，對於經過多線治療的mUC患者，包括內臟轉移、既往EV治療和既往鉑類（新）輔助治療的患者，SG治療仍然有較高的緩解率且未觀察到新的安全信號。這些數據支持在接受過鉑類和CPI治療的mUC患者中使用SG，並支持進一步評估在前線治療中使用SG。
03
TROPHY-U-01隊列2：不適用含鉑化療且既往僅接受過CPI治療的mUC患者，ORR為53.8%，總人群中位OS為13.5個月[6]
在2期TROPHY-U-01研究隊列2的初步結果中，SG在不適用含鉑化療且既往接受過CPI治療後進展的mUC患者中的ORR為28%[7]。現報告TROPHY-U-01隊列2的主要分析結果。截至2022年7月26日，在接受治療的患者（n=38）中，中位隨訪時間為9.3個月（範圍：0.5~30.6），中位年齡72.5歲（範圍：41~87），61%為男性，50%為ECOG PS 1，66%存在內臟轉移（29%為肝臟轉移）。中位既往治療線數為2（範圍1~5）；50%既往接受過鉑類（新）輔助治療，18%接受過EV治療，3%接受過厄達替尼治療。至前序末次抗癌治療的中位時間為1.6個月（範圍：1~8），前序末次抗癌治療的中位持續時間為4.2個月（範圍：1~12）。SG治療後12例患者部分緩解，總人群ORR為32%（95% CI：17.5-48.7）中位DOR為5.6個月(95%CI：2.8-13.3)。中位隨訪9.3個月（0.5-30.6）後，中位PFS為5.6個月(95%CI：4.1-8.3)，中位OS為13.5個月(95%CI：7.6-15.6)。其中，不適用含鉑化療且既往僅接受過CPI治療的mUC患者ORR為53.8%。該結果與EV - 201研究[8]報導的數據相似。EV-201隊列2入組了相似的人群，EV療效數據為ORR 52%（95% CI：41-62），PFS 5.8個月(（95% CI 5.03-8.28），OS 14.7個月（95% CI 10.51-18.20）。安全性方面，約2/3的患者（68%）發生了3級或以上治療TRAEs；未發生治療相關的死亡事件。
以上更新結果提示：
在不適用含鉑化療且既往接受過CPI治療發生進展的患者中，SG單藥治療具有較高的緩解率，且總體安全可控。這些數據支持進一步評估SG用於既往接受過CPI治療發生進展的mUC患者。
04
TROPHY-U-01隊列3結果更新：既往接受過含鉑化療後疾病快速進展的mUC患者， SG聯合帕博利珠單抗治療ORR為41%，中位OS為12.8個月[9]
截至2022年7月26日，在接受治療的患者（n=41）中，中位隨訪時間為12.5個月（範圍：0.9~24.6）；SG聯合帕博利珠單抗中心評估的ORR為41%（95%CI：26.3~57.9；20%為CR）；CBR為46%（95%CI：30.7~62.6）；中位DOR為11.1個月（95%CI：4.8~NE；n=17）；中位PFS為5.3個月（95%CI：3.4~10.2）。中位至緩解時間為1.4個月（95%CI：1.3~2.7），中位OS為12.8個月（95%CI：10.7~NE）（圖7）。
以上更新結果提示：
既往接受過鉑類治療發生進展且未接受過CPI治療的mUC患者中，SG聯合帕博利珠單抗的二線治療方案具有較高的ORR和CBR，並且安全性可控。該方案沒有觀察到新的安全信號。這些數據支持進一步評估SG聯合CPI治療mUC。
05
TROPHY-U-01研究6大隊列深耕mUC，探索多模式治療方案：從單藥到聯合，從後線到一線（維持）
TROPHY-U-01研究以多隊列的形式不斷探索SG在mUC患者不同治療背景下的療效。TROPHY-U-01 隊列 1、2 和 3聚焦mUC後線治療場景，本次報導的長期隨訪數據顯示，SG在不適用含鉑化療及既往接受過含鉑化療後疾病快速進展的mUC患者中均展示出積極療效，且展示出持續獲益。值得一提的是，基於在隊列1的積極結果，確證性的3期研究TROPiCS-04[10]正在進行中。這項研究有望將SG在美國的加速審批轉為完全獲批，用於治療既往接受過含鉑化療和PD-1或PD-L1抑制劑治療的局部晚期或mUC患者。
SG在mUC後線的種種突破使臨床對其進入前線治療充滿期待。TROPHY-U-01隊列4、5和6均針對不可切除的局部晚期UC或mUC患者展開一線治療探索，包含了以SG為基礎的一線聯合治療和一線維持治療場景。著眼現在，SG已然全線布局UC診療；放眼未來，SG的臨床研究數據也將陸續披露。一場引領UC治療格局改變的趨勢在逐漸成形，期待以SG為基礎的治療方案可以帶來更多振奮人心的數據。
*本材料的目的是通過介紹有關醫學和科學信息和進展，提高醫學專業人士的醫學知識。因此，本材料僅供醫學專業人士使用。本材料並非藥品廣告。讀者不應參考或依賴本材料的任何內容，做出購買或使用任何藥品的任何決定。
*本文中涉及到部分尚未在中國獲批的研究數據，吉利德科學不推薦任何未被批准的藥品使用方法。
參考文獻
1. 賀宇彤等. 2014 年中國膀胱癌發病和死亡分析[J]. 中華腫瘤雜誌, 2018, 7(4): 6.
2. Tabayoyong W, Gao J. The emerging role of immunotherapy in advanced urothelial cancers. Curr Opin Oncol. 2018;30(3):172-180.
3. Powles T, et al. Pembrolizumab alone or combined with chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy for advanced urothelial carcinoma (KEYNOTE-361): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(7):931-945.
4. Tagawa ST, et al. TROPHY-U-01: A Phase II Open-Label Study of Sacituzumab Govitecan in Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma Progressing After Platinum-Based Chemotherapy and Checkpoint Inhibitors. J Clin Oncol. 2021;39(22):2474-2485.
5. Tagawa ST, et al. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 6; abstr 526)
6. Petrylak DP, et al. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 6; abstr 520)
7. Petrylak DP, et al. J Clin Oncol 38, 2020 (suppl 15; abstr 5027)
8. Yu EY, et al. Enfortumab vedotin after PD-1 or PD-L1 inhibitors in cisplatin-ineligible patients with advanced urothelial carcinoma (EV201): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):872-882.
9. Grivas P, et al. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 6; abstr 518)
10. Vulsteke C, et al. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr TPS582)