文/福布斯中國
2023年，您會否與減肥繼續纏鬥？如果有，那麼醫學領域內，與減重相關的前沿研究，您一定不能錯過。
肥胖周大會 (Obesity Week) 是由美國肥胖學會 (TOS) 組織的國際性會議，是世界上最大的專注於與肥胖症有關的基礎科學研究、臨床應用、外科干預與預防的會議，是最新技術、理念展示的平台。
在去年11月的肥胖周大會上，頂級學者分享了一些新技術和趨勢。它們有的還在實驗室中醞釀，有的已經進入臨床試驗，有的已經或者即將踏上商業化之路。
有文字這樣描述：會議結束時，大廳迴蕩著像「百老匯表演」一樣的掌聲。與會者被一些研究機構和公司取得的報告所吸引，經過幾十年的努力，嚴謹的研究人員終於看到了成功的跡象：新一代的減重藥物、減肥技術正進入大眾的視野，它們或許能在沒有嚴重副作用的情況下減重。
「躺瘦」不再遙不可及。
01. 「肽」傳奇：降糖藥的無心插柳
據世界衛生組織 (WHO) 統計，自1975年以來，全球肥胖症比率已經增長兩倍多；2016年，約40%的成年人被認為超重，13%患有肥胖症。
體重增加往往伴隨著諸如2型糖尿病、心臟病和某些癌症等健康狀況的風險增加。WHO建議通過更健康的飲食和體育鍛鍊來減肥，但當生活方式改變不足以實現減肥的時候，藥物可能會有所幫助。
「肥胖在很長一段時間裡被認為是自律差、懶惰而導致。但現在醫學界已經形成這樣一個共識，雖然肥胖與不健康的生活方式選擇相關，但更大程度上，與患者本身的基因相關，遺傳易感性有很大的關聯。」 信達生物製藥集團醫學科學與臨床運營（非腫瘤）副總裁錢鐳博士說道。他負責信達生物的減重藥產品mazdutide (IBI362) 的研發和推進。
減重藥的研究里程碑事件中，一個是1994年瘦素的發現，瘦素能誘導飽腹感，進而減少飢餓感和體重；另一個則是研究者在尋找調節血糖水平的激素時發現的名為GLP-1(胰高血糖素樣肽1)。
在減重藥研發領域，GLP-1受體激動劑儼然已經成為目前的熱門靶點。甚至業內有觀點認為，國內的新藥研發領域中，GLP-1可能成為「超級靶點」，也就是下一個資本爭相湧入、企業瘋狂押注的PD-1。
在被研發用於肥胖症治療之前，GLP-1受體激動劑憑藉療效成為治療糖尿病的超級明星，是比肩甚至超越胰島素及類似物的糖尿病明星藥物。
2010年左右，諾和諾德發現利拉魯肽還能抑制食慾、增加飽腹感，明顯減輕糖尿病患者的體重，便開始在普通肥胖症患者中展開臨床試驗。4年後，利拉魯肽被美國FDA批准用於肥胖症治療，拉開了GLP-1受體激動劑用於肥胖症治療的序幕。
利拉魯肽之後，諾和諾德推出了第二代GLP-1受體激動劑司美格魯肽 (Semaglutide) 。司美格魯肽有三種不同給藥形式的商品：司美格魯肽減肥針Wegovy和索馬魯肽降糖針諾和泰 (Ozempic) ；還有口服的索馬魯肽片Rybelsus。
諾和泰剛一登場，便戰績赫赫。去年，超級富豪、特斯拉CEO埃隆·馬斯克曾發推文表示，「禁食和Wegovy」是他減肥的秘訣。Wegovy是諾和泰的姐妹產品，有效成分也是司美格魯肽，但劑量不同，專攻減肥適應症。
由於Wegovy過於暢銷而屢屢斷貨，加上更高昂的自付費用，許多人傾向於選擇針對糖尿病適應症的產品諾和泰來超適應使用，用於減輕體重。在國內，司美格魯肽是小紅書、抖音等平台上的焦點，隨手一刷，便是如何讓醫生開出或自行購買這款降糖藥來減肥的「攻略」。由於需求過於強勁，司美格魯肽一度斷貨。
今年2月1日，諾和諾德公布了最新年度財報，2022年，諾和泰和Wegovy收入分別為597.50億丹麥克朗 (約84.39億美元) 和61.88億丹麥克朗 (8.74億美元) 、利拉魯肽減肥針 (Saxenda) 106.76億丹麥克朗 (15.08億美元) 。而2022年諾和諾德實現總收入1,769.54億丹麥克朗 (約合250.71億美元) 。司美格魯肽更是被認為當下銷售增速最快的藥物之一，未來有望衝擊「藥王」。
02. 未滿足的需求和研究競賽
進入2023年，GLP-1減重藥賽道「肽」傳奇第二季火熱上線。
在諾和諾德公布財報後五日，司美格魯肽的強勁對手——禮來，宣布其在研的替爾泊肽 (Tirzepatide) 用於肥胖或超重成人患者的中國III期臨床試驗，達到主要終點和所有關鍵次要終點。這意味著這款降糖藥距離在中國獲批「減肥」適應症不會太遠。
替爾泊肽作為GLP-1/GIP雙靶點受體激動劑，降糖適應症已去年獲批在美國上市，減重適應症已進入FDA快速通道審批程序。
此前，禮來還做了頭對頭與司美格魯肽的臨床效果比較。在減重方面替爾泊膚5mg、10mg和15mg劑量下，相較於基線體重（207磅，約93公斤），替爾泊肽受試者平均減重17磅、21磅和25磅，而司美格魯肽（1mg）受試者平均減重為13磅。在中國市場，這款媲美甚至超過司美格魯肽的新藥的降糖適應症於2022年9月向NMPA遞交上市申請，只待獲批進入市場。在強勁的需求下，替爾泊肽的熱銷顯然是一個大概率事件。
特別需要一提的是，截至2月，就肥胖適應症而言，國內未有一款藥物獲批，而在美國，目前僅有利拉魯肽和司美格魯肽分別於2014年、2021年獲批。
一邊是未能滿足的巨大需求，一邊是司美格魯肽超億的銷售。國內減重藥研發也迎來多家藥企布局。
從參與企業分，一類是直接進行GLP-1受體激動劑創新藥研發，或者進行GLP-1的生物類似藥物研發；第二類則是深入產業鏈上游，成為多肽原料藥供應商。
國金證券研究所的數據顯示，當前國內有20款適應症為2型糖尿病的GLP-1創新藥在研，其中信達生物、石藥集團、先為達生物、天境生物、恆瑞醫藥、甘李藥業、漢森製藥、東陽光生物、恆瑞醫藥的研發均包含肥胖適應症。
信達生物mazdutide (IBI362) 當前進展最快，處於臨床三期，同時也是國內乃至全球目前唯一一款進入肥胖和糖尿病註冊研究的GLP-1/GCG雙靶點的藥物，在臨床二期中展現了卓越的減重和降糖療效，遠優於單靶點的GLP-1受體激動劑。2022年11月，IBI362在中國超重或肥胖III期臨床研究GLORY-1完成首例受試者給藥。
錢鐳博士表示，健康觀念的改變、經濟發展以及中國人的體型數據、人種差異等因素均曾制約國內減重藥的研究。國際上同類減重產品的研發，以體型高大的西方高加索人群為主，而IBI362的研究則是傾向具有中國人群代表性的臨床證據，以中國人為研發主要人群的創新藥物有望提供更加契合中國需求的減重產品。
此外，由於利拉魯肽的中國專利已到期，所以GLP-1的生物類似藥物研發上也有不少企業布局，華東醫藥子公司中美華東已在2022年8月提交肥胖適應症上市申請，萬邦生物、聖諾生物、先為達生物、諾博特生物均在進行利拉魯肽生物類似藥物2型糖尿病和肥胖適應症的研發。
司美格魯肽中國專利將於2026年到期，麗珠集團、中美華東等在跟進研發，但當前適應症暫未涉及肥胖。
03. 商業化的挑戰
至善醫療創始人劉道志博士則告訴福布斯中國，減重的需求是多層次的，有出於心理上對「瘦」、「美」的追求選擇減肥，也有因為超重/肥胖適應症需要醫學介入。但當巨大需求未能滿足時，就出現了超適應症用藥。
錢鐳博士表示，減重藥是具有醫學和消費雙特質的產品。一個處方藥的銷售渠道和消費產品的消費渠道截然不同。
「國內醫學減重領域的挑戰是經驗積累不足。我們在IBI362的臨床研發上打了一個漂亮的翻身仗，但在未來的商業化上，就需要開創性的創新和更大的努力。」
「新藥開發，合規是紅線。」 錢鐳博士表示，無論研發還是銷售，都需遵守法規。減重藥物的研發必須按照我國減重藥的開發指南和ICH等法規要求，並結合臨床實踐進行臨床研發設計，並嚴格控制適應症人群。比如IBI362就是針對BMI大於等於28的中國肥胖人群，或者BMI在24到28之間，但有合併併發症的超重人群，當在飲食和運動等生活方式干預三個月以上沒有明顯受益的時候，就可以考慮在醫生指導下啟動藥物治療。
針對上市後的支付體系，錢鐳博士也提到了西方一些比較創新的支付理念，比如pay by value，未來中國市場不排除商業保險中也會採取類似的創新支付理念——如果體重沒有達到約定的數字，給予退款。這個模式其實也是歐美一些創新藥正在探索和使用的支付創新。
04. 吃藥打針外的另一種選擇
在治療上，常見的肥胖症治療方式是減重代謝手術。但侵入手術屬於有創手段，有其嚴格的適應症，並不是所有人都可以採用手術，需要在醫生嚴格評估下使用。
減肥藥也可能有嘔吐、腹瀉和頭暈等副作用，但相對於干預生活習慣或者代謝手術而言，也並非那麼難以接受。
但或許，對於超重、肥胖人群而言，還有一個更好的選擇——胃內減容球囊。胃內減容球囊的原理是物理減重，通過向胃內置入球囊，充盈的球囊占據胃內空間，減少食物攝入，幫助用戶形成健康的飲食習慣，以達到安全的有效的減重目的。本質上與代謝外科手術的原理是一致的，都是減少胃內容積，不過胃內減容球囊可逆、可反覆使用，對人體更為安全。
在國際上是以Apollo Endosurgery公司的Orbera減肥球囊為代表。去年，巨頭波士頓科學以約44億元人民幣的價格，收購了Apollo Endosurgery，強勢入局。
FDA已批准了3款減肥球囊產品上市銷售，但在國內暫時還沒有產品獲批。不過國內的初創企業至善醫療的Spheria ®胃內減容球囊已完成臨床試驗入組，預計將於2023年底拿證上市。至善醫療研發的Spheria®胃內減容球囊，是首個國產無創、可吞咽胃內球囊系統，具備「吞咽置入、定時降解、自然排出」的三大技術特性，填補國內空白，達到世界領先水平。
至善醫療創始人劉道志博士表示，當下對於減肥療法的探索，特別在醫學層面，進入了多元化階段。從手術到藥物，再到醫療器械，創新不斷。以往，這個賽道鮮有大企業進駐，而波士頓科學的入局以及最新報導的美敦力前CEO併購減肥球囊企業Allurion以SPAC方式尋求上市的新聞表明，未來這個領域的資本運作將越來越多，這個賽道也將越來越熱。
2015年在美國開會的劉道志博士發現當時剛在美國興起的非手術的胃內減容球囊技術，但當時的國內還是一片空白，經常健身的劉道志博士就從投資者敏銳的視角孵化投資，創立了至善醫療。
胃內減容球囊適用的人群是BMI指數大於等於28。產品也可以作為減重代謝手術的術前減重輔助，比如BMI超過40的，可以用胃內減容球囊先一步減重。
據悉，Spheria ®可吞咽植入，通過預留管道注入生理鹽水後，導管與球囊分離。在整個治療期間，充盈的球囊將增加患者的飽腹感，使其減少食物攝入量，幫助用戶形成健康的生活方式，從而達到減重的效果。經過約半年的治療周期後，球囊上的可降解材料自然降解，排空球囊內的液體，隨後，柔軟、排空的空球囊將通過胃腸道排出體外。
胃內減容球囊之外，還有一種突破。《Scientific Reports》期刊曾開發了一篇義大利薩蘭托大學 (University of Salento) 的研究團隊研究的一種只需要口服的水凝膠，該產品在胃內降解，每個顆粒都變成了一個個沒有卡路里的小凝膠片，彈性與生蔬菜一致，增加飽腹感進而控制體重。該產品正在美國開展研究。
而至善醫療全資子公司至睿生物也開發了Gelender® GVR-100胃內占容微球技術平台。Gelender GVR-100胃內占容微球（別稱：水凝膠微粒）飯前15分鐘飲用，微球顆粒遇水膨脹百倍，占據胃內容積，減少食量。該微球0脂肪、0藥物成分，隨食糜進入小腸，經大腸水分被釋放，最終微球顆粒隨糞便排出體外。
05. 孰優孰劣？多管齊下
藥物和手術減重孰優孰劣？很難一概而論。但正如劉道志博士所言，醫學減重正多管齊下。
代謝手術通過手術方法，改善患者的體重、血壓、血脂、內分泌、腸道菌群等異常，是科學規範治療重度肥胖、致死性肥胖的有效方法。而胃內減容球囊、胃內占容微球、藥物以替代部分代謝手術效果，也可以作為手術前的治療方案。患者獲得有效減重後，再進行手術，以提高手術治療的安全性。部分術後反彈的患者，也可以接受胃內減容球囊、胃內占容微球、藥物治療以維持減重療效，以獲得長時期、理想的減重狀態。因此新的減重器械、藥物和代謝手術是目前減重降糖治療中的有效手段，各有千秋，相輔相成。
未來，減重一定會結合生活方式管理、手術等綜合治療策略，有望讓肥胖症患者成功減重，降低併發症風險，改善生活質量，獲得美好人生。