「多吃點魚，聰明！」
不知道小時候的你，是不是經常聽家裡長輩這樣的「勸導」？在人類的生長發育中，需要大量的營養物質，有的能在體內合成，而有的則需要體外補給。Omega-3脂肪酸就是一類人體不能合成、但卻對身體十分有益的營養物質，臨床研究表明服用該類脂肪酸能夠健腦強腦、調節血壓、減少炎症甚至降脂等健康功效。而魚類特別是深海魚類則含有豐富的Omega-3脂肪酸。用咱們老百姓的話來說，多吃魚，確實對人體有好處。
既然有利於人體健康，Omega-3脂肪酸自然也成了科學家關注的對象。神奇之處就在於，很多其它類型的脂肪酸攝入過多會導致肥胖、糖尿病、高血壓等等代謝類疾病，而Omega-3脂肪酸與它們的差別是非常細微的，可謂失之毫釐差之千里。那麼，揭示不同脂肪酸作用差異背後的根本機製成為一個重要的科學難題。
近日，浙江大學醫學院和良渚實驗室的張岩教授團隊與山東大學孫金鵬教授、馮世慶教授和於曉教授團隊合作，通過3年聯合攻關，成功從原子解析度水平解析了4種不同類型的脂肪酸和人工合成激動劑TUG891分別刺激Omega-3魚油受體形成信號轉導複合物的精細三維結構，詳細闡述了Omega-3魚油受體識別不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸的模式，進而揭示了不同脂肪酸引發Omega-3魚油受體產生下游特定信號譜圖的機制。這一成果於北京時間3月3日，在線發表在國際頂級期刊《科學》。
「盲盒」等待打開
在人體中，游離脂肪酸是關鍵的能量來源，也是調節許多代謝過程的重要信號分子。脂肪酸分為飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸，又因含雙鍵的不同分為單不飽和脂肪酸（含1個雙鍵）和多不飽和脂肪酸（含1個以上的雙鍵）。魚油中的Omega-3脂肪酸就是一種多不飽和脂肪酸，包括二十碳五烯酸 (EPA) 和二十二碳六烯酸 (DHA)等小分子。由於Omega-3脂肪酸在促進健康和降低疾病風險方面的有益作用，科學家們一直在研究它的結構功能和作用機理。
之前的研究發現，Omega-3脂肪酸要想在人體裡發揮作用，需要一個幫手——Omega-3魚油受體。Omega-3魚油受體（GPR120，FFAR4）屬於人體中最龐大的膜蛋白家族G蛋白偶聯受體（GPCR）家族，具有促進胰島素敏化、刺激GLP-1分泌和控制脂肪生成等多種作用。它可以識別Omega-3脂肪酸在內的多種飽和與不飽和長鏈脂肪酸。受體被激活後可以與多種下游效應物偶聯，包括多種G蛋白（Gs, Gi, Gq）和β阻遏蛋白（β-arrestin）等，再引發相應的細胞響應和生理作用。但不同的脂肪酸激活Omega-3魚油受體的效果並不同，其中只有某些不飽和脂肪酸是對人體是有益的。
因為GPCR信號轉導複合物結構非常不穩定，而且長鏈脂肪酸分子非常相似，長久以來很難被捕捉，更不用說如何辨別，科學家們一直沒有摸清楚不同脂肪酸觸發不同激活效應的原理。也就是說，作為鑰匙的長鏈脂肪酸在打開Omega-3魚油受體這把鎖時，如同開一個「盲盒」，我們不知道接下去會觸發什麼樣的反應。
A,Omega-3魚油受體信號傳導及相關功能的概述；B,不同飽和程度的脂肪酸和合成激動劑TUG891的化學結構。
打開「盲盒」，就要有「火眼金睛」和「金剛鑽」。張岩教授團隊一直專注細胞跨膜信號轉導的機制研究和精準調控手段設計，發展並奠定了基於冷凍電鏡的GPCR結構藥理學，國際首次獲得了GPCR信號轉導複合物的高解析度冷凍電鏡三維結構，從原子層面解析生命接收信息、處理信息和編譯信息的過程。
不同的「鑰匙」開同一把「鎖」
Omega-3魚油受體裡面究竟藏著什麼奧秘呢？要解開這個謎團，就必須先回答清楚一系列問題。
Omega-3魚油受體如何識別不同的飽和、不飽和脂肪酸以及合成化合物？雙鍵在自然界上普遍存在，哺乳動物是否有一個既定的系統識別這些雙鍵修飾？如果存在的話，單鍵和雙鍵的區別如此細微，如何精細調控受體蛋白，並轉化為特定的生物信號傳導？
A-B,Omega-3魚油受體-Gi/Giq冷凍電鏡結構；C, 多種不同配體的電鏡密度；D, Omega-3魚油受體（綠色）的配體結合口袋與其他脂肪酸受體（黃色）配體結構口袋的比較。
在良渚實驗室冷凍電鏡設施的幫助下，不斷優化樣品製備和計算方法，克服重重阻礙，「看清楚」魚油分子不同類型的配體之後，科研團隊發現，不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸都能打開Omega-3魚油受體，導致不同結果的奧秘就在於單鍵和多鍵如不同鑰匙的的齒紋，在鎖芯中打開方式是不同的，因此雖然打開的是同一把鎖，但走進的卻是不同的世界。
來自浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院的論文第一作者毛春友博士說：「Omega-3魚油受體響應不同配體的信號刺激時，可以介導多種下游效應G蛋白的信號通路，而不同G蛋白在介導受體下游的不同功能中起關鍵作用。」研究人員發現不同的不飽和脂肪酸，有不同的雙鍵排布組合，與Omega-3魚油受體中芳基胺基酸的特定組合產生π: π相互作用，或者與其它胺基酸產生特定疏水作用，這對確定下游信號傳導譜圖方面起重要作用。
Omega-3魚油受體中參與識別脂肪酸雙鍵的芳香族殘基分布和功能研究
分道揚鑣的秘密
不同鑰匙開同一把鎖，打開了截然不同的世界，後續是如何發展的呢？研究團隊通過結構分析、分子動力學模擬和突變篩選，進一步揭示了連接配體口袋中配體識別與不同效應G蛋白募集相關的構象變化的傳遞路徑。
張岩表示，每個信號的編譯處理是不同的，接收到不同的信號時便會發出不同的指令，走向不同的道路。為此研究團隊通過功能性實驗，證明了Omega-3脂肪酸之所以有益，是因為增加了一條指令，讓原本可能朝著其他方向走去的信號「轉身」通往了有益於代謝的道路。
目前在市場上促進兒童智力發育、幫助中老年降血脂降膽固醇和預防心血管疾病等已經開發了相應的含有Omega-3脂肪酸的保健產品。而未來，浙大團隊將充分調動學科交叉的優勢，開展更優「鑰匙」的設計。「我們團隊也將繼續解密調控生命健康的秘密武器，希望不久的將來有更多更好的『魚油』和『鑰匙』」，助力打開通往長壽健康快樂的大門。」張岩說。
作者：劉海波 柯溢能 吳雅蘭
圖片：盧紹慶 科研圖片由團隊提供
編輯：付鑫鑫