陳明遠教授團隊研究在JCO發表：PD-1/VEGFR-2抑制劑組合在鼻咽癌中顯示出長期抗腫瘤活性
近期，中山大學腫瘤防治中心陳明遠教授團隊在國際頂級腫瘤學雜誌Journal of Clinical Oncology（JCO；2022年IF：50.717）在線發表研究論文，根據單臂Ⅱ期試驗（NCT04586088）的結果，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼在復發性或轉移性鼻咽癌患者中具有長期抗腫瘤活性，毒性可控。
中位隨訪12.4個月，在52例可評估患者中，確認的總緩解率為65.5%（38例），其中13例達到完全緩解（CR率，22.4%），25例達到部分緩解（PR率，43.1%）[1]。
這是首項評估免疫療法聯合抗血管生成治療對於復發性或轉移性鼻咽癌的抗腫瘤活性和安全性的前瞻性研究。該研究第一作者為丁茜，通訊作者陳明遠。
此前，單臂、Ⅱ期POLARIS-02試驗（NCT02915432）評估了PD-1抑制劑特瑞普利單抗單藥治療對於復發性或轉移性鼻咽癌患者的療效，緩解率為20.5%，雖然緩解率不高，但緩解是持久的，達到緩解的患者的中位緩解持續（DOR）時間為12.8個月[2]。據報導，免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成治療具有潛在的協同抗腫瘤活性。因此，陳明遠教授團隊探索了該方案治療復發性/轉移性鼻咽癌（NPC）的活性和安全性。
該研究為開放標籤、單臂、Ⅱ期試驗，患者納入標準包括：經組織學證實的鼻咽癌，對至少一種全身化療方案無效，或在誘導、同步或輔助放化療後6個月內出現疾病進展；其他主要標準還包括年齡18~70歲，復發性鼻咽癌不適合放射治療和手術，ECOG PS為0或1，至少有一個可測量的病灶。主要排除標準包括：既往使用免疫治療或任何靶向VEGF的藥物治療，4周內發生過≥2級的出血，腫瘤侵犯大血管或明顯的鼻咽部壞死。
研究主要終點為客觀緩解率（ORR），定義為根據RECIST v1.1評估的完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的患者比例。次要終點包括PFS、總生存（OS）、緩解持續時間（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性評估。
結果
2020年10月14日至2021年12月23日，71例患者接受了資格評估，其中58例患者被納入研究，並接受了一劑研究方案治療（ITT人群和安全評估集）。在第一次計劃的基線後腫瘤評估前後，6例患者在沒有任何影像學檢查的情況下終止了治療：1例因消化不良和營養不良拒絕該方案；1例因4級肝功能障礙推遲重新檢查，在下一次預約前死亡；1例因當地COVID~19疫情無法接受檢查 ；3例臨床惡化與研究方案無關，並於4個月內死亡。因此，僅可評估52例患者的治療反應情況（圖1）。
25例（43.1%）患者僅有局部復發，18例（31.0%）患者僅有遠處轉移，15例（25.9%）患者同時有局部復發和轉移。所有患者既往接受至少一種系統治療，其中10例（17.2%）接受了≥2線的治療。
至數據截止日期（2022年6月2日），中位隨訪時間為12.4個月（範圍為2.1~19.9個月）。29例患者（48.3%）停止了研究治療，其中26例出現病情進展，3例出現不可接受的不良事件（2例拒絕和1例酮症酸中毒）。2例患者再次接受了研究方案（研究方案再挑戰）。
▎抗腫瘤活性
在ITT人群中，38例患者（65.5%，95%CI：51.9~77.5）獲得了確認的客觀緩解，其中13例CR（22.4%），25例PR（43.1%）。DCR為86.2%（95%CI：74.6~93.9）（表1）。在52例可評估反應的患者中有50例靶病灶腫瘤縮小（圖1A）。
達到緩解的中位時間為2.1個月（四分位範圍：1.4~3.1個月，圖1B），中位DoR未達到（圖2）。
38例緩解者中26例（68.4% [95%CI：51.4~82.5]）緩解持續至少6個月，其中9例患者緩解持續12個月；25例患者緩解（65.8% [95%CI：48.7~80.4]）正在持續。
中位PFS為10.4個月（95%CI：7.2~13.6）（圖3），12個月時的PFS率為44.3%（95%CI：29.5~58.6）。
8例患者（13.8%）死亡，未達到中位OS，18個月的OS率為85.7%（95%CI：76.2~95.0；圖4）。
局部復發患者的ORR僅為80.0%，而有轉移性病灶的患者的ORR為54.5%（P=0.043）。相反，有轉移性病灶的患者的DoR顯示出沒有顯著改善趨勢（HR=0.54[95%CI：0.16~1.78]；P=0.308），兩組的PFS相似（HR=1.11[95%CI：0.53~2.33]；P=0.784）。
▎事後分析
在事後分析中，劑量減少和/或永久停藥的患者的ORR為76.7%（n=30），接受持續治療或劑量暫停但沒有劑量減少的患者的ORR為53.6%（n=28）。這兩個亞組的ORR差異無統計學意義（P=0.064）。DOR（HR=2.02；95%CI：0.55~7.46；P=0.292）和PFS（HR=1.03；95%CI：0.49~2.16；P=0.944）在這兩個亞組之間相似。
研究人員觀察到PD-L1陽性腫瘤患者（n=32）和PD-L1陰性腫瘤患者（n=15）的ORR沒有差異，分別為65.6%和66.7%（P=0.944）。PD-L1陽性腫瘤患者的DOR明顯長於PD-L1陰性腫瘤患者（HR=0.20；95%CI：0.05~0.73；P=0.015）。PD-L1陽性組和PD-L1陰性組的中位PFS分別為16.7個月和9.0個月（HR=0.50；95%CI：0.22~1.13；P=0.095）。
共有39.7%的患者（n=23）有腫瘤突變負荷（TMB）信息。研究人員觀察到低TMB和高TMB患者的ORR、PFS或DOR沒有顯著差異。
▎安全性
所有患者至少發生1次治療相關AE（TRAE）， 58.6%（n=34）的患者發生3級及以上的TRAE。最常見的3級及以上TRAE為高血壓（19.0%）、鼻咽壞死（15.5%）、頭痛（12.1%）、磷酸肌酐激酶升高（10.3%）和AST升高（10.3%）。
72.4%的患者（n=42）發生了任何級別的免疫相關AEs, 69.0%（n=40）發生了1級或2級免疫相關AEs。2例患者出現3級發熱或皮疹，2例患者出現4級高血糖或肺炎。未觀察到與治療相關的死亡。
總而言之，87.9%的患者（n=51）需要至少中斷1次阿帕替尼劑量，44.8%的患者（n=26）需要減少劑量。需要減少阿帕替尼劑量的最常見原因是頭痛（19.0%）和肝功能障礙（12.1%）。
共有27.6%（n=16）的患者因TRAEs而在疾病進展前停用了阿帕替尼。導致停用阿帕替尼的最常見的TRAE是鼻咽壞死，在停用阿帕替尼的患者中占到56.3%（n=9）。另有1例患者因臨床惡化或壞死清創而停藥。2例患者因3 ~ 4級肝功能障礙停用阿帕替尼，1例患者因酮症酸中毒停用阿帕替尼，病情進展後重新開始使用。儘管有2例患者其不良事件（2級鼻出血和3級手足綜合徵、疲勞和消化不良）可控制，但仍拒絕進一步服用阿帕替尼。
治療後，對53例患者評估鼻咽壞死情況，發現其中18例發生鼻咽壞死。中位壞死發生時間為2.3個月（範圍0.7~9.2）。相關檢驗顯示，鼻咽部病變復發與壞死呈顯著正相關（優勢比，5.94；95%CI：1.45~24.24），尤其是復發性T3 、T4期鼻咽癌；壞死與鼻咽再照射之間也呈顯著相關（優勢比，5.33；95%CI：1.15~24.79）。
鼻咽壞死患者中，1例有4級壞死的患者當壞死灶侵犯頸動脈時接受了頸內動脈栓塞；2例有4級壞死的患者的頸內動脈完全被侵犯，入組前自發性頸內動脈閉塞或栓塞；6例患者發生1 ~ 2級鼻出血；2例發生3 ~ 4級鼻出血，推測為壞死侵犯頸內靜脈或齶降動脈所致，經鼻腔填塞或血管栓塞治療。
總結
總之，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼在復發性/轉移性鼻咽癌患者中顯示出令人鼓舞的療效。鼻咽壞死與再照射史和局部復發相關，在治療期間應密切監測和管理。未來還需要進一步的隨機對照試驗來證實這些發現。目前，研究人員正在進行一項前瞻性小樣本Ⅱ期試驗（NCT05549466），以比較單一化療、化療免疫治療、抗血管生成聯合免疫治療的療效。
參考文獻
1. Ding X, Zhang WJ, You R, et al. Camrelizumab plus apatinib in patients with recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: an open-label, single-arm, phase II study. J Clin Oncol. Published online February 3, 2023. doi:10.1200/JCO.22.01450
2. Wang FH, Wei XL, Feng J, et al. Efficacy, safety, and correlative biomarkers of toripalimab in previously treated recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: a phase II clinical trial (POLARIS-02). J Clin Oncol. 2021;39(7):704-712. doi:10.1200/JCO.20.02712