21世紀經濟報導記者季媛媛 上海報導 儘管新冠病毒感染已經從「乙類甲管」調整為「乙類乙管」，新冠肺炎疫苗也開始從過去的投資熱開始逐漸降溫，但關於mRNA技術的研究熱潮似乎從未消退。
近日，國內外多家企業發布mRNA技術布局進展。2月底，Moderna腫瘤新抗原mRNA疫苗獲FDA授予突破療法認證，mRNA技術應用迎來重大里程碑。3月1日，雲頂新耀宣布，公司位於浙江嘉善的mRNA產業化基地啟動，投資規模超過9億元，年產能預計可達7億劑次mRNA疫苗產品。該基地已於2022年12月啟動試生產。2日，沃森生物在回答投資者關於mRNA非新冠品種的研發工作進展這一問題時表示，公司mRNA技術平台的項目還有帶狀皰疹mRNA疫苗、呼吸道合胞病毒mRNA疫苗、流感病毒mRNA疫苗以及針對通用流感病毒的siRNA藥物，目前均處於臨床前研究階段。
近年來，因新冠疫情的爆發和對相關疫苗需求的激增，mRNA技術得到了廣泛關注和加速研究。如今，在我國新冠疫情已基本結束的情況下，mRNA技術還有市場前景嗎？
對此，有醫藥行業分析師指出，即使國內mRNA新冠疫苗目前處境雖較為尷尬，但需要清醒地認識到，對人類藥物發展來說，mRNA絕對是一項突破性療法，mRNA也並非只有做新冠疫苗才是唯一出路，未來潛力無窮。國內在mRNA技術的發展中，切忌目光短淺，只有真正投入到基礎性的研究中去，才有實現彎道超車的可能。
本土藥企加速布局mRNA賽道
mRNA賽道備受關注的主要原因，還得歸結於新冠疫情，新冠核酸疫苗是mRNA技術在全球的首個成功應用，也是首次成功大規模商業化產品。
根據輝瑞發布的2022年財報，公司全年歸屬於普通股東淨利潤為313.72億美元，同比增長42.74%，營業收入為1003.30億美元，同比增長23.43%，成為全球首個年收入超千億美元的製藥企業。其中，新冠mRNA疫苗Comirnaty和口服新冠藥物Paxlovid在2022年共實現567.39億美元的銷售收入。談及對2023年的業績預期，輝瑞方面表示，預計2023年新冠mRNA疫苗收入約為135億美元。
這也讓業內對於mRNA的技術前景報以信心。據21世紀經濟報導記者了解，從mRNA原理來看，這一技術是將編碼抗原蛋白的mRNA直接注入人體細胞內，利用人體細胞產生抗原蛋白，激活免疫反應。其優點在於可呈遞多種抗原，有多聯、多價疫苗研發潛力，擴產能也更容易，不會與人體DNA整合，也沒有外源性病毒感染風險。與此同時，mRNA的合成、遞送系統和大規模生產，是疫苗研發的核心技術。
這也使得目前mRNA疫苗被稱為飛速發展的跨時代產品，被認為是革新了疫苗的生產過程。利用mRNA原理，mRNA疫苗將編碼抗原蛋白的mRNA直接引入人體細胞，產生抗原蛋白以激活人體免疫系統。同時LNP遞送系統也有一定佐劑功效，可以進一步激活人體免疫系統。
如此，也引得國內不少企業爭相布局這一賽道。近期國產新冠mRNA疫苗研發進展連連。根據公開信息，2月9日，沃森生物在投資者互動平台表示，其與藍鵲生物合作開發的新冠mRNA變異株疫苗（S蛋白嵌合體）Ⅲb期臨床目前正在進行免後免疫持久性隨訪、檢測血清、錄入數據等工作。
2月6日，斯微生物披露，其自主研發的新冠mRNA疫苗SW-BIC-213（商品名：斯維爾克）於寮國開展的Ⅲ期臨床試驗已完成全部3000例受試者入組。目前的期中分析結果已證明該臨床研究達到主要研究終點，相關數據已滾動提交至國家藥監局用於國內緊急使用授權（EUA）申請。該疫苗已於2022年12月在寮國獲批上市。
2022年12月底，雲頂新耀也宣布其mRNA疫苗產業化基地正式投入運行並進行了成功的試生產，並計劃於2023年就針對奧密克戎的二價新冠mRNA候選疫苗EVER-COVID19-M1.2在中國啟動臨床試驗。小鼠實驗顯示，針對BA.4、BA.5變異株，這款疫苗和原代株的mRNA疫苗相比，中和抗體水平可以提升50倍。
「從機制上看，mRNA技術達到核酸水平，突破了傳統的大分子抗體藥和小分子化學藥的範疇，潛在覆蓋廣泛的疾病領域，是極具開發潛力的下一代創新療法。」有券商機構醫藥行業分析師在接受21世紀經濟報導記者採訪時表示，在新冠肺炎疫情中，mRNA技術平台快速的研發和產業化能力以及臨床應用的表現令人印象深刻，這一技術已日趨成熟，並逐漸顯現出在傳染性疾病、腫瘤個體治療、罕見病等領域的巨大開發潛力。
大規模落地生產存三大桎梏
新冠肺炎疫情推動了mRNA技術市場需求。不過，儘管市場前景可觀，但國內藥企布局mRNA這一賽道，也具有一定的技術壁壘。
根據公開資料顯示，分子的長度或者複雜性也決定了mRNA療法的生產工藝比較複雜，具有一定的技術壁壘。根據業內人士分析，mRNA療法的技術壁壘在於序列設計和遞送系統。序列設計需要公司擁有大量長期的數據積累，不斷訓練優化平台。優秀的序列設計能夠提高mRNA在體內的留存和作用時間，降低免疫原性，使mRNA序列更高效地表達抗原蛋白。遞送系統則是mRNA的運載火箭，負責將mRNA成分完整地運送至目標靶點，並且在合適的時機和環境條件下及時釋放。
同時，遞送載體需要經過人體免疫系統的層層保護，容易引起過敏等免疫反應，傷害疫苗的安全性。遞送系統還很大程度決定了mRNA藥物的儲藏條件和儲藏時限。這也使得，目前擁有此技術的公司非常稀少。此外，具有專利保護壁壘，也是mRNA行業「卡脖子」的技術之一。
雲頂新耀執行長羅永慶對21世紀經濟報導記者指出，現在全球各大小企業都在致力於開發mRNA技術平台，進行疫苗、腫瘤、罕見病等相關疾病領域的疫苗研發，但是，從現實情況來看，行業內能布局成功的企業寥寥無幾，真正能做到從抗原設計到大規模工業化生產的企業，全世界疫苗廠家屈指可數。
「這也是由於這些企業都缺乏大規模工業化生產的能力，這是比較關鍵的要素。我們現在這兩年布局的工廠已經投產好幾批，生產出來的樣品，所有的技術參數跟海外生產沒有區別，已經完全實現落地在中國的要求了。」羅永慶說，mRNA這個技術要做產業化，比較關鍵的三要素在於抗體就是抗原設計、遞送系統和大規模工業化生產，在這三大因素中難度最大之一的是大規模工業化生產，因為疫苗的安全性和質量的保證比藥還要高。對於企業而言，如何保證一批次生產十萬二十萬人份疫苗時，每一個脂質體包括mRNA的序列能保持納米級的，難度較大，大規模工業化生產的設備也很少。這是一個非常大的挑戰。
「這也是為什麼我們選擇了引進，完全從頭做起中間有很多的磨合才有可能磨合得出來，這是需要時間經驗積累的。Providence有20多年的經驗積累，我們完全要繞過去硬體上都需要時間。」羅永慶補充道，2021年9月，雲頂新耀與Providence達成戰略合作，引進其先進的mRNA技術平台，如今已完成產業化規模技術轉移，可以進行從質粒開始的全部工藝步驟和分析檢測並與原材料供應商建立了直接採購，以確保產品參數與海外一致且供應鏈安全可控。
mRNA作為細分的賽道，無數企業經歷過多次試錯的機會，加入了競爭的隊伍中。無論小核酸還是mRNA，在技術層面，部分遞送問題已經得到了解決，在政策層面，自2020年mRNA在超短的時間疫苗獲得緊急授權使用，給整個RNA賽道的成藥性打了一劑強心針，打開了所有人對這個RNA賽道的想像空間和未來的憧憬。
細分疾病賽道選擇成關鍵
隨著人們對mRNA技術的認知越來越透徹，本土藥企紛紛開始聚焦該領域的研發，市場也進入爆發性增長時期。但不得不說，對於當前市場現狀，後續利用mRNA技術平台，選擇合適的疾病領域也成為一大關鍵。
據21世紀經濟報導記者不完全統計，國內布局新冠mRNA疫苗的企業超過10家，而國內目前批准的新冠疫苗多達13款，涵蓋滅活、腺病毒載體、重組蛋白、流感病毒載體等技術路線。如此，在有限的市場需求下，今後該如何布局這一市場賽道也成為擺在疫苗企業面前的一個嚴峻的問題。
因此，差異化布局至關重要，而布局mRNA「癌症疫苗」則被業內認為是一大方向。近日，根據市場消息，全球疫苗企業莫德納表示，莫德納與默沙東在研的mRNA癌症疫苗mRNA-4157/V940與可瑞達®（KEYTRUDA®，帕博利珠單抗）的聯合療法獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）突破性療法認定，用於高危黑色素瘤患者接受完全切除術後的輔助治療。這種治療方式被稱為KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201。FDA授予的突破性療法稱號是為了加快旨在治療嚴重疾病藥物的開發和審查，FDA的決定得到了2b期臨床試驗數據的支持，這意味著它有望在幾個月內就獲得批准。
本次突破性療法認定是基於IIb期研究KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201的積極數據。 KEYNOTE-942是一項隨機、開放標籤IIb期試驗，共納入157例III/IV期黑色素瘤患者。在經過手術完全切除後，患者隨機接受mRNA-4157（共9個劑量，21天為一周期）聯合Keytruda （每三周200mg，共18個周期）或Keytruda單藥治療，直到疾病復發或毒性不可耐受。主要終點為無復發生存期（RFS），次要終點為無遠端轉移生存期（DMFS）。
儘管市場前景可觀，但背後的難度卻不小。雲頂新耀首席科學官楊煒表示，mRNA腫瘤疫苗開發最大的挑戰是由複雜的腫瘤生物學決定的。腫瘤在其漫長的生長過程中，衍生創造出一系列免疫逃逸的能力，以躲避人體免疫系統對它的識別和攻擊。在未來腫瘤疫苗的研發過程中要突破腫瘤免疫逃逸，較為關鍵。此外，腫瘤疫苗的抗原大多數都是自體抗原，相對異體抗原而言，自體抗原的免疫原性較弱，同時還有免疫耐受性問題。一款成功的腫瘤疫苗需要突破這些壁壘。。
「腫瘤微環境裡還有很多具有抑制T細胞功能的其他細胞，我們叫suppressive microenvironment ，未來疫苗的開發需要最大限度地改變微環境，從而讓T細胞重新發揮殺傷腫瘤細胞的能力。」楊煒說，雲頂新耀在積極挖掘mRNA技術平台的潛力，開發多款針對傳染病和腫瘤的新型預防及治療性疫苗產品。
毫無疑問，一場新冠肺炎疫情讓mRNA技術「聲名遠播」，讓人們見識到了核酸在應對疫情大流行中所起到的重要作用。mRNA能將藥物發現拓展到蛋白質之前的基因層面，通過特異性上調或下調靶基因表達，攻克尚無藥物治療的疾病包括遺傳疾病和其他難治疾病，也在生物醫藥界被稱為繼小分子藥物、抗體藥物後的「第三次製藥浪潮」。未來，究竟哪家企業率先獲得成功，也備受矚目。
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