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達拉非尼聯合曲美替尼作為靶向治療核心用藥，用於一例晚期BRAF V600E突變腸癌患者的診療經過！
BRAF突變在非小細胞肺癌（NSCLC）中的發生率較低，BRAF突變患者通常較為年老，組織類型多為腺癌，且易發生肺內轉移或其他遠處轉移。對於此類患者，如何才能實現長期生存呢？
本期「少靶實戰薈」帶來一例肺腺癌伴左肺門、縱隔淋巴結轉移和右肺轉移（IVA期，cT3N3M1a）患者，BRAF V600E突變陽性，且ECOG評分1分。其一線治療和二線治療分別使用化療和免疫治療，並在疾病進展（PD）後換用達拉非尼聯合曲美替尼三線治療，最佳療效為部分緩解（PR），無進展生存期（PFS）長達14個月。該病例由海南省人民醫院劉凱教授提供，並邀請海南省人民醫院陳永倖教授進行點評。
病例簡介
▌ 基本情況
基本信息：女性，72歲。
主訴：患者於2019年3月出現反覆乾咳，咳嗽無明顯晝夜規律，無咯血，無胸痛，無氣促，無發熱，無全身骨痛，無進行性消瘦，就診於本院門診。
既往史：1975年曾行「右腹股溝淋巴結切除術」；2014年9月在本院行「膽囊切除+肝臟腫塊切除術」；6年余前發現有「肝錯構瘤、肝囊腫、脂肪肝、雙腎囊腫」病史；有「腔隙性腦梗死」病史。
個人史、家族史：無特殊。
入院查體：頸部淋巴結未觸及腫大，雙肺呼吸音清，未聞及乾濕性囉音。
輔助檢查：
顱腦MRI示雙側額葉輻射冠區少許腔隙性缺血灶。
2019年4月11日胸部增強CT示左肺下葉後基底段占位性病變，考慮腫瘤性病變，肺癌伴阻塞性炎症；右肺上葉後段類結節，考慮腫瘤性病變，轉移瘤；左肺門、縱隔多發淋巴結增大。胸11椎體右份骨質密度不均勻增高。
圖1. 2019年4月11日胸部增強CT
病理診斷：（左主支氣管腫物）低分化差腺癌。
ARMS螢光定量PCR法基因檢測：BRAF V600E突變。
疾病診斷：左肺腺癌伴左肺門、縱隔淋巴結轉移和右肺轉移（IVA期，cT3N3M1a），BRAF V600E突變陽性，ECOG評分1分。
▌ 二、治療過程
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一線治療：化療，PFS 19個月
患者基於當時多種因素綜合考慮後，選擇自願參加CheckMate 227研究，入組對照組，2019年4月16日—2019年6月19日給予4個療程卡鉑 d1+培美曲塞 d1化療；2019年7月10日—2020年11月5日給予23個療程培美曲塞維持化療。中間因出現肝功能損害，給予培美曲塞減量維持化療。
最佳療效：PR。
2020年11月19日療效評估：PD，表現為7組縱隔淋巴結增大。
圖2. 2019年11月5日胸部CT複查結果（療效評估為PR）
圖3. 2020年11月19日胸部CT複查結果（療效評估為PD）
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二線治療：免疫治療，PFS約2個月
患者及其家屬拒絕二線化療、放療和雙靶治療，於2020年12月5日—2021年1月，行3個療程替雷利珠單抗免疫治療。2021年1月31日患者出現吞咽困難，於湖南省人民醫院行CT增強、胃鏡等檢查，考慮肺癌淋巴結轉移累及食管，存在食管炎並食物瀦留，予留置胃管。
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三線治療：達拉非尼+曲美替尼雙靶治療，PFS 14個月
2021年2月4日開始口服達拉非尼150mg bid聯合曲美替尼2mg qd分子靶向治療。治療後，患者吞咽困難症狀改善，於2021年2月20日拔除胃管，經口進食。
2021年3月1日療效評估為疾病穩定（SD），2021年11月10日療效評估為PR；2022年4月18日，用藥約14個月時，療效評估為PD，再次表現為7組縱隔淋巴結增大。之後建議患者採用原方案+局部放療，但患者選擇原方案繼續服用2個月（未放療）。
不良反應：1、治療初期出現寒戰、發熱，給予暫停藥物後緩解，後無再發；2、口腔潰瘍，輕度，對症處理。
圖4. 2021年3月1日胸部CT複查結果（療效評估為SD）
圖5. 2021年11月10日胸部CT複查結果（療效評估為PR）
圖6. 2022年4月18日胸部CT複查結果（療效評估為PD）
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四線治療：安羅替尼+替莫唑胺
2022年6月患者出現暈厥、嗅覺障礙，於湖南省腫瘤醫院行影像評估提示顱腦轉移，6—8月使用安羅替尼+替莫唑胺治療，後效果欠佳，停用腫瘤治療藥物。2022年8月開始給予間斷甘露醇脫水降顱壓對症治療，患者最終於2022年12月死亡，OS長達45個月。
★ 專家點評
陳永倖教授：達拉非尼+曲美替尼雙靶治療，打造BRAF突變肺癌患者生存新高度
肺癌是我國發病率最高的惡性腫瘤，2020全球癌症統計報告顯示我國肺癌新發人數高達81.6萬，約占中國癌症新發病例總數的17.9%[1]。因此，少見靶點的發生率雖然較低，但這部分患者並不可忽視。
作為NSCLC的少見靶點之一，BRAF突變往往與不良預後相關，如何為此類患者延長生存成為醫患雙方關注的焦點。近年來火熱的免疫治療曾被寄予厚望，然而遺憾的是，雖然BRAF突變的患者整體PD-L1表達水平較高，但免疫治療並未明顯提高療效。歐洲 IMMUNOTARGET研究中，免疫治療BRAF突變NSCLC患者的客觀緩解率（ORR）僅24%，中位PFS僅3.1個月[2]。
這也在上述病例的治療過程中得到了驗證。該病例為左肺腺癌伴左肺門、縱隔淋巴結轉移和右肺轉移（IVA期，cT3N3M1a）患者，BRAF V600E突變陽性，且ECOG評分1分。在一線化療進展後，二線採用免疫治療，但僅僅約2個月就發生PD。
隨著精準靶向治療的發展，開啟了BRAF突變肺癌治療的全新篇章。達拉非尼+曲美替尼兩者聯合，可以從上下游同時阻斷BRAF和MEK，全面抑制劑MAPK上下通路形成，從而使病灶可以得到快速而顯著的緩解[3,4]。基於BRF113928研究中的優異表現，達拉非尼+曲美替尼成為美國食品藥品監督管理局（FDA）首個批准用於BRAF V600突變轉移性NSCLC患者的雙靶藥物。BRF113928研究結果[5,6]顯示，無論一線還是二線治療，達拉非尼+曲美替尼均臨床療效顯著。其中在經治患者中，達拉非尼+曲美替尼治療起效迅速，能夠有效控制腫瘤進展，且緩解時間長久：至首次緩解的中位時間為6周，ORR達68.4%，中位緩解持續時間（DoR）達 9.8個月；同時，該雙靶治療的生存獲益顯著，中位PFS達10.2個月，中位OS達18.2個月。
2022年世界肺癌大會（WCLC）上公布的達拉非尼+曲美替尼治療中國BRAF V600E突變晚期NSCLC患者的前瞻性臨床研究也獲得了一致的陽性結果[7]。而且，不論初治還是經治BRAF突變的NSCLC患者，獨立評審委員會（IRC）評估的ORR高達75%，DCR達到95%，提示該方案在中國人群中可能具有更優的獲益趨勢。基於該研究結果，達拉非尼+曲美替尼在國內獲批用於治療BRAF V600突變轉移性NSCLC患者，並且在獲批短短不到一年就進入新版國家醫保目錄，使更多患者有機會從精準靶向治療中獲益。
上述病例中，患者在化療和免疫治療進展後，選擇達拉非尼+曲美替尼三線治療，並獲得了長達14個月的PFS。在治療期間，患者發生了寒戰、發熱和口腔潰瘍，但經暫時停藥及對症處理後恢復，總體耐受性良好。該病例的治療過程表明，在臨床實踐中達拉非尼+曲美替尼同樣表現優異，進一步夯實了雙靶治療的獲益。
此外，該病例也提醒我們，雖然達拉非尼+曲美替尼為BRAF V600E突變晚期NSCLC患者帶來了更長生存，但耐藥仍是靶向治療難以避免的問題。未來期待開展更多研究，進一步明確達拉非尼+曲美替尼雙靶治療的耐藥機制，同時也希望更多新藥物、新聯合治療方案的探索為耐藥後治療帶來更多選擇。
點評專家簡介
陳永倖 教授
主任醫師 碩士研究生導師
海南省人民醫院呼吸與危重症醫學科副主任
海南醫學院臨床學院內科教研室副主任
海南省呼吸內科質控中心主任
海南省醫學會呼吸專業委員會副主任委員
中國醫療國際交流促進會肺癌預防與控制分會委員
世界華人醫師協會智慧醫療委員會胸科學組委員
病例提供專家簡介
劉凱 教授
海南省人民醫院呼吸與危重症醫學科 主治醫師
海南省預防醫學會呼吸預防與控制專委會委員
參考文獻：
[1] Christopher Wild, Elisabete Weiderpass, Bernard Stewart. World Cancer Report Cancer.
[2] J Mazieres et al. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30(8):1321-1328;
[3] Sanchez-Torres, et al. Transl Lung Cancer Res. 2013;2:244-25.
[4] Beeram M, et al. J Clin Oncol. 2005;23:6771-6790.
[5] Planchard D, et al. J Thorac Oncol. 2022 Jan;17(1):103-115.
[6] Planchard D. et al, Lancet Oncol 2017; 18: 1307–16.
[7] Fan Yun, et al. EP08.02-052. WCLC 2022.
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