作為腫瘤免疫微環境的重要塑造者，巨噬細胞通過吞噬腫瘤細胞對免疫監視做出了巨大貢獻。巨噬細胞響應促吞噬信號和抗吞噬信號平衡吞噬作用，而腫瘤細胞依賴於對抗吞噬信號分子的表達與繼承以逃避免疫監視。目前，通過識別和靶向腫瘤中的吞噬免疫檢查點來動員巨噬細胞介導的吞噬作用，已經成為開發腫瘤免疫療法的新策略。新近臨床試驗已證明聯合靶向CD47/SIRPα 吞噬檢查點可以激活巨噬細胞的吞噬功效從而提高腫瘤治療收益。腫瘤細胞表面高表達的配體CD47識別並結合髓系抑制性受體SIRPα，通過阻斷巨噬細胞偽足形成從而解構吞噬突觸。因此探究CD47/SIRPα下游調控細胞骨架重排的機制有助於更好地開發腫瘤靶向療法。
2023年1月10日，浙江大學基礎醫學院/醫學院附屬邵逸夫醫院柯越海課題組在《The Journal of Clinical Investigation》雜誌上在線發表研究論文「SHP2 deneddylation mediates tumor immunosuppression in colon cancer via the CD47/SIRPα axis」。該研究揭示了一種由蛋白質翻譯後修飾擬素化介導的結腸癌免疫逃逸機制，即擬素化通過影響磷酸酶SHP2的活性從而在腫瘤浸潤巨噬細胞中激活CD47/SIRPα axis促進腫瘤免疫逃逸，機制上證明了蛋白質去磷酸化及其與其它修飾的互作在免疫逃逸中的重要調控作用，同時基於現有免疫療法聯合靶向抑制SHP2重塑腫瘤微環境實現了對免疫治療耐受的結腸癌的治療。
本研究通過臨床數據的分析發現，受CD47/SIRPα信號軸調控腫瘤浸潤巨噬細胞的是MSS（微衛星穩定）型結直腸癌維持免疫抑制微環境的重要因素。生信分析層面，單細胞RNA測序數據顯示：相對其它類型癌症而言，結直腸癌存在特異的SIRPαhi腫瘤浸潤髓系細胞，並且這些細胞具有更高的擬素化分子轉錄水平。質譜流式數據顯示阻斷CD47/SIRPα信號軸後，結直腸癌浸潤巨噬細胞群中底物擬素化修飾譜的變化依賴於去擬素化酶SENP8。MSS型結直腸癌患者的腫瘤浸潤巨噬細胞顯示出SENP8和免疫抑制的高相關性。
質譜數據進一步表明，酪氨酸磷酸酶 SHP2可以發生擬素化修飾，並且SHP2的擬素化在CD47結合併識別巨噬細胞SIRPα後顯著減弱。作為一種非受體型酪氨酸磷酸酶，SHP2依賴其自身構象變化行使酶活。分子對接和動力學模擬結合生化實驗證明，SHP2在K358和K364位點發生擬素化來維持其構象變化的穩態。活化的SHP2擾亂巨噬細胞吞噬杯處粘著斑相關蛋白的磷酸化穩態，並導致β2整合素失活，細胞骨架重塑，從而抑制巨噬細胞吞噬作用。通過富集擬素化失活SHP2可以增加體內和體外巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬，SHP2抑制劑也增敏了免疫治療對皮下移植瘤和腫瘤轉移的療效。
目前CodeBreaK 100/101 試驗 (NCT04185883) 正在評估KRAS G12C 突變抑制劑和聯合SHP2抑制劑在局部晚期或轉移性結直腸癌患者的效用。此研究提供了有關結直腸癌治療耐藥性的詳細信息以及潛在的解決方案。
浙江大學基礎醫學院博士李儀青和博士生周慧為論文的共同第一作者，浙江大學基礎醫學院柯越海教授、張雪副教授為共同通訊作者。特別感謝浙江大學轉化醫學研究院孫毅教授、趙永超教授對本研究的支持和幫助，本研究獲得了科技部重點研發計劃和國家自然科學基金等資助。
原文連結：https://www.jci.org/articles/view/162870