中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2022

本文來源：中華神經科雜誌, 2022,55(10) : 1071-1110.

缺血性卒中和短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）是最常見的腦血管病類型。在我國腦血管病住院患者中，約83%為缺血性卒中，年復發率約為9.6%~17.7%。有效的二級預防策略是減少患者復發、致殘和死亡的重要手段。自2015年中華醫學會神經病學分會、中華醫學會神經病學分會腦血管病學組發布《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014》以來，國內外缺血性卒中和TIA二級預防領域增添了豐富的循證醫學證據，世界各國也先後發布或更新了指南和共識。為了規範我國缺血性腦血管病二級預防臨床實踐，中華醫學會神經病學分會、中華醫學會神經病學分會腦血管病學組組織專家對二級預防指南進行了更新修訂。撰寫組通過檢索截至2022年5月25日發表的相關重要臨床研究文獻，結合我國國情和臨床實踐，徵求各方意見並充分討論達成共識，集體制定了《中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2022》，以期為神經科醫生提供針對缺血性卒中和TIA合理、循證的二級預防治療策略，從而減少我國缺血性卒中和TIA患者的復發、致殘和死亡，降低疾病負擔。

1. 基於循證醫學原則，參照中華醫學會指南制定方法，根據2015年發表的《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014》使用經驗和臨床研究新證據，結合臨床實踐與可操作性進行科學修訂。推薦強度和證據等級標準參照了學會指南和常用標準（表1）。

表1 本指南的推薦強度與證據等級標準（包括治療和診斷措施）

2. 對每條治療措施或臨床問題，先對目前臨床研究進行查詢（文獻檢索至2022年5月25日）、分析與歸納評價，然後根據證據等級結合專家共識給出推薦建議。

3. 推薦建議儘可能依據最可靠的臨床研究的證據（如A級證據），缺乏高級別證據時參考當前可得到的最好證據，並充分討論達成共識。注意兼顧療效、風險、價格和易用性等多維因素。

危險因素控制

一、高血壓

高血壓是卒中和TIA發生和復發最重要的危險因素之一，控制血壓能夠降低卒中復發。我國18歲及以上人群高血壓的粗患病率為27.9%，加權患病率為23.2%。而在發生缺血性卒中的患者中，高血壓的診斷率約為70%。然而，高血壓的患病知曉率、治療率和控制率仍然較低，分別為46.9%、40.7%和15.3%。

卒中後降壓治療研究（Post-Stroke Antihypertensive Treatment Study，PATS）是由我國開展的國際上第一個證實二級預防降壓治療有效性的隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT），結果表明，吲達帕胺（2.5 mg/d）治療組與安慰劑組相比，血壓降低了5/2 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），卒中復發相對風險降低了29%。培哚普利預防卒中復發研究（Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study，PROGRESS）是一項包括中國受試者在內的國際多中心卒中二級預防試驗，證實降壓治療可以顯著降低卒中復發風險，並與收縮壓下降幅度相關。一項薈萃分析納入8項試驗，共有35 000例既往發生過卒中或TIA的患者，結果提示降壓藥物治療能夠降低卒中復發率（8.7% 比10.1%）和心血管疾病病死率（4.0%比4.7%）。

目前缺血性卒中急性期降壓時機尚無定論，中國急性缺血性卒中降壓試驗（China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke，CATIS）的受試者在卒中發病48 h內接受隨機化，干預組在隨機化後24 h內啟動降壓，和對照組（住院期間無任何抗高血壓治療）相比，兩組14 d或出院時死亡和殘疾[改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分≥3分]的主要複合終點沒有差異。一項納入13項RCT（包括CATIS在內）的薈萃分析結果顯示，缺血性卒中早期降壓未能降低3個月死亡或殘疾的風險。CATIS亞組分析結果提示，在急性缺血性卒中患者症狀出現24~48 h給予降壓治療能降低主要複合終點事件（包括死亡或嚴重殘疾、卒中復發和血管事件）的風險。CATIS-2是一項正在進行的臨床研究，旨在探討急性缺血性卒中發病後24~48 h啟動早期降壓治療相比延遲降壓治療能否降低3個月死亡和嚴重殘疾的複合終點事件風險。此外，對CATIS的預設亞組分析結果提示，合併高血壓史的缺血性卒中患者，相比無高血壓史的患者，早期降壓能夠降低3個月卒中復發和血管事件風險，但並不能降低14 d或出院時死亡或嚴重殘疾風險。總之，在缺血性卒中患者中啟動或恢復降壓的時機需要個體化評估。高血壓與TIA發作和卒中發生關係密切，但有關TIA患者的血壓管理研究尚不充足。對於TIA患者，在沒有其他禁忌證的情況下，多建議儘快啟動或恢復降壓。

對缺血性卒中或TIA患者降壓目標管理仍存爭議。皮質下小卒中的二級預防研究（Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes，SPS3）入組了3 020例腔隙性梗死患者，比較收縮壓目標<130 mmHg與130~149 mmHg兩組對卒中復發和認知的影響，結果提示儘管卒中復發風險差異無統計學意義，但收縮壓目標<130 mmHg組明顯減少了腦出血的發生，且兩組治療相關的嚴重不良事件發生率相似，提示對小血管病導致的皮質下小梗死，收縮壓目標<130 mmHg可能更為合適。對於症狀性顱內動脈狹窄患者適宜血壓目標值證據主要來自RCT的事後分析。華法林-阿司匹林治療有症狀顱內動脈疾病（Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease，WASID）和支架與積極藥物管理預防顱內動脈狹窄患者卒中復發（Stenting versus Aggressive Medical Therapy for Intracranial Arterial Stenosis，SAMMPRIS）試驗證實，在大多數症狀性顱內動脈狹窄患者中，將收縮壓控制在140 mmHg以內是安全的，並且和較低的卒中復發風險相關。但是更低的目標值是否有進一步的獲益，並沒有在上述研究中進行分析，目前有限的證據提示對更低的目標值需要保持謹慎。預防復發性卒中臨床結局研究（Recurrent Stroke Prevention Clinical Outcome Study，RESPECT）、卒中或TIA不同收縮壓目標研究（Prevention After Stroke-Blood Pressure，PAST-BP）、SPS3研究以及預防卒中後認知下降試驗（Prevention of Decline in Cognition after Stroke Trial，PODCAST）都在有腦血管病史患者中比較了強化降壓（收縮壓目標範圍：<120~130 mmHg）和標準降壓（收縮壓目標範圍：<140~150 mmHg）預防卒中復發的效果，分別顯示出強化降壓組在腦血管病患者中有降低卒中復發的趨勢。納入這4項試驗的薈萃分析結果提示強化降壓能夠顯著降低卒中復發風險。但是上述4項RCT納入的人群存在很大的異質性，PAST-BP、RESPECT與PODCAST試驗皆納入了腦出血患者，單個試驗樣本量較小，且卒中復發不是所有試驗的主要研究終點。老年高血壓患者血壓干預策略試驗（Strategy of Blood Pressure Intervention in the Elderly Hypertensive Patients，STEP）結果提示，在老年高血壓患者中（其中6.3%有心血管疾病史），相較標準降壓（收縮壓目標：130~<150 mmHg），強化降壓（收縮壓目標：110~<130 mmHg）能夠相對降低26%的複合心血管事件風險和33%的卒中風險。

卒中復發風險下降獲益來自血壓水平的降低而非某種特定藥物種類，缺血性卒中或TIA患者降壓藥物種類的選擇與其他高血壓患者相似。1篇納入PROGRESS、卒中二級預防有效性試驗（Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes，PRoFESS）和PATS 3項大型試驗的薈萃分析，評估了血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管緊張素受體抑制劑（angiotensin receptor blocker，ARB）和利尿劑在中國缺血性卒中人群中預防卒中復發的作用，結果表明藥物種類不影響復發風險。鈣離子通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）用於缺血性卒中預防的數據比較有限，但對伴有需要使用CCB合併疾病（如心絞痛等）的患者，可以同時採用CCB進行降壓治療。一些臨床試驗證據表明，與ACEI、CCB及安慰劑相比，β受體阻滯劑可能不會降低卒中風險。因此，除非有強適應證，否則不應使用β受體阻滯劑單藥預防卒中復發。沙庫巴曲纈沙坦鈉是一種新型降壓藥，作用於體內利鈉肽系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統發揮降壓作用，可用於合併心力衰竭、左心室肥厚、慢性腎臟病（1~3期）等的患者，對卒中二級預防療效需要進一步開展臨床研究。多數卒中患者降壓治療需要聯合使用降壓藥物，應結合藥物機制、患者耐受性、經濟狀況及意願恰當組合或選擇新型的單片複方製劑。

推薦意見：（1）既往未接受降壓治療的缺血性卒中或TIA 患者，發病數天且病情穩定後如果收縮壓≥140 mmHg 或舒張壓≥90 mmHg，如無絕對禁忌，可啟動降壓治療（Ⅰ級推薦，A級證據）。（2）既往有高血壓病史且長期服藥的缺血性卒中或TIA 患者，如無絕對禁忌，發病數天且病情穩定後可以重新啟動降壓治療（Ⅰ級推薦，A級證據）；對於血壓<140/90 mmHg 的患者，啟動降壓治療的獲益並不明確（Ⅱ級推薦，B級證據）。（3）對於降壓目標，如患者能耐受，推薦收縮壓降至130 mmHg以下，舒張壓降至80 mmHg以下（Ⅰ級推薦，B級證據）；對於由顱內大動脈狹窄（70%~99%）導致的缺血性卒中或TIA 患者，如患者能耐受，推薦收縮壓降至140 mmHg以下，舒張壓降至90 mmHg以下（Ⅱ級推薦，B級證據）；對於低血流動力學原因導致的卒中或TIA 患者，應權衡降壓速度與幅度對患者耐受性及血液動力學的影響（Ⅳ級推薦，D級證據）。（4）降壓藥物的種類和劑量以及降壓目標值應個體化，應全面考慮藥物、卒中特點和患者個體情況三方面的因素（Ⅱ級推薦，B級證據）。

二、高膽固醇血症

高膽固醇水平是導致缺血性卒中或TIA復發的重要危險因素，降低膽固醇水平可減少缺血性卒中或TIA復發和患者死亡。強化降低膽固醇預防卒中研究（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）是全球第一個針對非心源性缺血性卒中和TIA人群降脂治療預防血管事件（包括卒中）的高質量、里程碑式的RCT。SPARCL研究發現，阿托伐他汀鈣每日80 mg對近6個月缺血性卒中或TIA患者在中位隨訪的4.9年內，卒中復發相對風險下降16%。卒中患者血脂達標試驗（Treat Stroke to Target，TST）是第一個針對動脈粥樣硬化性缺血性卒中或TIA患者明確低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）靶目標水平對卒中復發影響的研究，該研究將近3個月的缺血性卒中患者和15 d內的TIA患者隨機分為低靶目標組（LDL-C<1.8 mmol/L，即70 mg/dl）和高靶目標組（LDL-C 2.3~2.8 mmol/L，即90~110 mg/dl），中位隨訪時間3.5年，終點事件包括缺血性卒中、心肌梗死、需要緊急行冠狀動脈或頸動脈血運重建及心血管源性死亡。結果顯示：低靶目標組的主要複合終點事件風險低於高靶目標組（8.5% 比10.9%，校正後HR=0.78，95%CI 0.61~0.98）。

依折麥布屬於首創性的選擇性腸膽固醇吸收抑制劑，作用靶點與他汀類藥物不同，主要通過特異結合腸黏膜上尼曼匹克C1樣蛋白1（Niemann-Pick C1 like 1，NPC1L1），選擇性抑制外源性膽固醇的吸收，同時促進膽固醇排泄，從而降低血膽固醇水平。進一步降低終點事件-依折麥布聯合辛伐他汀療效國際試驗（The Improved Reduction of Outcomes：Vytorin Efficacy International Trial，IMPROVE-IT）是1項在急性冠狀動脈綜合徵（acute coronary syndrome，ACS）高危患者中，比較辛伐他汀+依折麥布相比辛伐他汀單藥治療的國際多中心RCT，中位隨訪期6年。該研究對有卒中史的ACS患者進行亞組分析發現，聯合用藥組相比單藥組能顯著降低其任何卒中發生風險（HR=0.60，95%CI 0.38~0.95，P=0.03）及缺血性卒中風險（HR=0.52，95%CI 0.31~0.86，P=0.011）。TST研究中將聯用依折麥布作為二線治療，使兩組患者的LDL-C水平控制在對應範圍內（低靶目標組依折麥布使用率為41%，高靶目標組依折麥布使用率為7%）。上述研究進一步證實對於合併冠心病的缺血性卒中患者和LDL-C未達標的缺血性卒中或TIA患者，在他汀類藥物治療基礎上加用依折麥布可降低卒中復發風險。

前蛋白轉化酶枯草溶菌素9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑主要通過抑制PCSK9，促進LDL受體再循環以及增加肝臟細胞膜LDL受體密度從而使LDL-C更多地被清除，使血中LDL-C水平大幅度降低。PCSK9抑制劑在高危人群中的心血管預後試驗（Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk，FOURIER）結果顯示，對於使用他汀類藥物治療後LDL-C仍大於1.8 mmol/L的動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）患者，使用依洛尤單抗可以使LDL-C降低約60%，且較安慰劑組可以顯著降低包括卒中在內的主要複合終點事件（9.8% 比11.3%，HR=0.85，95%CI 0.79~0.92，P<0.001）。ACS應用阿利西尤單抗心血管預後評價研究（Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab，ODYSSEY OUTCOMES）預設亞組分析了阿利西尤單抗應用後對卒中發生的影響，結果顯示在中位隨訪2.8年中，阿利西尤單抗較安慰劑可顯著降低ACS患者任何卒中風險（HR=0.72，95%CI 0.57~0.91）及缺血性卒中風險（HR=0.73，95%CI 0.57~0.93），而不增加出血性卒中風險。通過直接抑制PCSK9合成的小干擾RNA藥物inclisiran的Ⅲ期臨床試驗（ORION-9、ORION-10和ORION-11）的匯總研究分析結果顯示，對於已接受最大耐受劑量他汀治療後LDL-C>2.6 mmol/L（100 mg/dl）的雜合子型家族性高膽固醇血症（heterozygous familial hypercholesterolemia，HeFH）或LDL-C>1.8 mmol/L（70 mg/dl）的ASCVD患者，inclisiran較安慰劑可顯著降低LDL-C水平（HeFH患者LDL-C水平降幅達47.9%，ASCVD患者LDL-C水平降幅達52.3%），此高強度降幅在長達18個月的研究中持續存在。且inclisiran的安全性和耐受性在治療組與安慰劑組中表現相似。此外inclisiran每半年給藥1次，相較於現有PCSK9抑制劑具有更長藥效持續時間，有助於改善患者依從性。納入39項RCT的薈萃分析結果顯示PCSK9抑制劑與較低的缺血性卒中風險相關（RR=0.78，95%CI 0.67~0.89）且不增加出血性卒中風險（RR=0.86，95%CI 0.43~1.74，P=0.68）；而在主要安全終點方面（神經認知功能不良事件、肝酶升高、橫紋肌溶解及新發糖尿病）與安慰劑相比差異無統計學意義，但是目前關於PCSK9抑制劑與缺血性卒中繼發出血轉化關係缺乏充足證據。上述研究結果表明PCSK9抑制劑和inclisiran均可在他汀治療基礎上進一步降低LDL-C水平，從而降低ACS患者，包括卒中在內的主要心血管終點事件，但目前仍缺乏專門針對缺血性卒中和TIA患者二級預防的循證證據。

對於極高危缺血性卒中（定義為卒中加上另1個主要ASCVD或卒中加上多個高危因素）且LDL-C水平>1.8 mmol/L的患者，上述IMPROVE-IT研究、FOURIER研究和ODYSSEY OUTCOMES研究的3項RCT、1項薈萃分析及臨床實踐指南結果表明，給予最大耐受劑量他汀治療後，LDL-C仍高於1.8 mmol/L，聯用依折麥布可降低卒中發生風險；若他汀與依折麥布聯合治療後LDL-C水平仍未達到目標水平，聯合使用PCSK9抑制劑治療可預防ASCVD事件發生。

關於降脂藥物的安全性，長期使用他汀類藥物總體是安全的，但部分患者可能出現肝功能損害和肌酶升高。依折麥布的安全性相對良好，主要不良反應為一過性的頭痛、消化道症狀，與他汀聯用也可發生轉氨酶增高和肌痛等不良反應。新型降脂藥物PCSK9抑制劑的主要不良反應為注射部位過敏和流感樣症狀，不增加肝功能損害、肌酶升高的風險。因此，降脂治療時，對血脂水平及藥物治療的風險指標定期監測具有重要意義。另外，SPARCL研究亞組分析和TST研究結果顯示將LDL-C降低至<1.8 mmol/L或基線水平的50%以下可以更加有效地預防缺血性卒中復發和改善臨床結局，且不增加顱內出血風險。但也有研究結果顯示高強度他汀治療會增加顱內出血風險，因此關於高強度他汀治療與顱內出血風險關係目前暫不確定。

推薦意見：（1）對於非心源性缺血性卒中或TIA患者，LDL-C水平≥2.6 mmol/L（1 000 mg/L），推薦給予高強度他汀治療（他汀類藥物及降脂強度詳見表2），以降低卒中復發風險（Ⅰ級推薦，A級證據）。（2）對於合併顱內外大動脈粥樣硬化證據的非心源性缺血性卒中或TIA患者，推薦給予高強度他汀治療，需要時聯合依折麥布，將LDL-C水平控制在1.8 mmol/L（700 mg/L）及以下或將LDL-C水平降低50%及以上，以降低卒中和心血管事件風險（Ⅰ級推薦，A級證據）。（3）對於極高危缺血性卒中患者，若給予最大耐受劑量他汀治療後，LDL-C仍高於1.8 mmol/L，推薦與依折麥布聯合應用（Ⅰ級推薦，B級證據）；若他汀與依折麥布聯合治療後，LDL-C水平仍未達到目標水平，推薦聯合使用PCSK9抑制劑治療以預防ASCVD事件發生（Ⅱ級推薦，B級證據）。（4）對於他汀不耐受或他汀治療有禁忌證的患者，根據LDL-C水平目標值，可考慮使用PCSK9抑制劑或依折麥布（Ⅱ級推薦，B級證據）。（5）合併高膽固醇血症的缺血性卒中或TIA患者，在啟用他汀類藥物4~12周後，應根據空腹血脂水平和安全性指標（肝轉氨酶和肌酶）評估使用降低LDL-C藥物的治療效果和調整生活方式，之後每3~12個月基於需要根據藥物調整情況評估藥物治療的依從性和安全性（Ⅰ級推薦，A級證據）。（6）長期使用他汀類藥物治療總體上是安全的，有腦出血病史的非心源性缺血性卒中或TIA患者應權衡風險和獲益合理使用（Ⅱ級推薦，B級證據）。

表2 不同劑量的他汀類藥物及其對應的降脂強度

三、糖尿病前期和糖尿病

國內外多項證據顯示：糖尿病、糖尿病前期、胰島素抵抗與缺血性卒中發生、復發與死亡等不良結局顯著相關。2019年1項薈萃分析納入了39項研究共359 783例卒中患者，結果顯示約28%的卒中患者合併糖尿病，在缺血性卒中患者中比例更高，大約為33%。我國缺血性卒中住院患者合併糖尿病的比例約27%，應用口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）檢測方法發現高達45.8%存在糖尿病，合併糖尿病前期（包括空腹血糖受損/糖耐量受損）的比例為23.9%。臨床調查結果顯示，卒中急性期對於新發糖尿病或者糖尿病前期的診斷存在漏診現象。在缺血性卒中患者中，用於篩查糖尿病與糖尿病前期的方法，包括空腹血糖、OGTT和糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）等。其中HbA1c檢測具有操作方便、受應激性高血糖的影響較小等優勢，因此卒中急性期用HbA1c來診斷糖尿病前期和糖尿病可能更準確。而對無明確糖尿病病史的缺血性卒中住院患者，可在急性期後常規進行OGTT試驗來篩查糖尿病前期和新發糖尿病。

目前，對缺血性卒中患者血糖控制的目標值尚無定論。糖尿病及併發症控制試驗（Diabetes Control and Complication Trial，DCCT）將1型糖尿病患者隨機分成常規血糖控制組或強化血糖控制組，隨訪發現強化血糖控制延遲了腎病、視網膜病及周圍神經病等微血管併發症的發生，但強化血糖控制組低血糖的風險也增加。幾項大的國際臨床試驗DCCT、英國前瞻性糖尿病研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS）與控制糖尿病患者心血管危險行動（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD）結果均未顯示強化降糖降低大血管疾病風險，也沒有降低全因死亡或卒中風險，卻顯著增加嚴重低血糖風險。控制糖尿病血管併發症行動試驗（Action in Diabetes and Vascular Disease，ADVANCE）發現，嚴格控制血糖使 HbA1c<6.5%，發生血管事件等複合終點顯著減少。總體建議目標HbA1c ≤ 7%，但要進行個體化調整，對於病程短、沒有合併症、預期壽命長和不伴有明顯心血管疾病的患者，如能避免低血糖或其他不良反應，可考慮更嚴格的血糖控制目標（HbA1c 6.0%~6.5%）。而對於高齡、預期壽命有限或存在嚴重合併症的患者，則推薦HbA1c目標值7%~8%，甚至8%~9%以減少低血糖的發生。

防止糖尿病前期進展為糖尿病，生活方式干預被認為是最安全有效的方法。糖尿病預防項目（Diabetes Prevention Program，DPP）研究結果表明，強化生活方式干預和二甲雙胍均能預防糖耐量受損向糖尿病發展，強化生活方式干預優於二甲雙胍，而二甲雙胍耐受性好、價格便宜。我國大慶研究經過23年隨訪發現，對糖耐量受損患者進行生活方式干預可顯著降低遠期糖尿病、心血管事件及死亡的風險。

近年來，幾項新的大型臨床試驗為合併糖尿病的缺血性卒中患者降糖藥物選擇提供了新證據。在吡格列酮預防大血管事件試驗（Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events，PROactive）中，吡格列酮能使有卒中病史的患者再發卒中風險相對降低47%，使卒中、心肌梗死或血管性死亡的相對風險降低28%。杜拉魯肽[一種長效胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1，GLP1）受體激動劑]預防糖尿病患者心血管事件（Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes，REWIND）試驗納入2型糖尿病合併心血管病高危患者，隨機分成杜拉魯肽藥物組和安慰劑組，主要複合終點包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中或血管性死亡，結果杜拉魯肽組主要複合終點發生率顯著低於安慰劑組（HR=0.88，95%CI 0.79~0.99）。糖尿病患者應用利拉魯肽的長期心血管結局評價（Liraglutide Effect and Action in Diabetes：Evaluation of Cardiovascular Outcome Results-A Long Term Evaluation，LEADER）試驗結果顯示利拉魯肽藥物組患者的血管事件及死亡結局發生風險顯著低於安慰劑組（HR=0.87，95%CI 0.78~0.97）。糖尿病患者應用卡格列淨[鈉葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2）抑制劑]心血管結局評價研究（Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study，CANVAS）比較了卡格列淨和安慰劑，結果顯示卡格列淨組發生血管事件及死亡結局的風險顯著低於安慰劑組（HR=0.86，95%CI 0.75~0.97）。糖尿病患者應用恩格列淨的心血管結局評價試驗（Empagliflozin-Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients，EMPA-REG OUTCOME）結果顯示應用恩格列淨顯著降低了血管事件和死亡風險（RR=0.86，95%CI 0.74~0.99）。

卒中後胰島素抵抗干預試驗（Insulin Resistance Intervention After Stroke，IRIS）在6個月內缺血性卒中合併胰島素抵抗但無糖尿病的患者中，顯示了吡格列酮相比安慰劑使卒中復發或心肌梗死風險降低24%（RR=0.76，95%CI 0.62~0.93），但藥物治療與體重增加和骨折風險增加相關，影響了臨床應用。

推薦意見：（1）糖尿病、糖尿病前期或胰島素抵抗是缺血性卒中復發或死亡的獨立危險因素，應重視對卒中患者糖代謝狀態的篩查（Ⅱ級推薦，B級證據）。（2）缺血性卒中或TIA患者發病後接受空腹血糖、HbA1c或OGTT篩查糖代謝異常是合理的，推薦急性期應用HbA1c篩查糖尿病和糖尿病前期，無明確糖尿病病史或未明確診斷糖尿病的患者，在急性期後推薦接受OGTT篩查糖尿病前期和糖尿病（Ⅱ級推薦，B級證據）。（3）對合併糖尿病的缺血性卒中或TIA患者，急性期後血糖控制目標值應個體化，嚴格控制血糖（如HbA1c≤7%）對預防卒中復發的作用尚不明確（Ⅱ級推薦，B級證據）；制訂個體化的血糖控制目標，警惕低血糖事件帶來的危害（Ⅱ級推薦，B級證據）。（4）對合併糖尿病前期的缺血性卒中或TIA患者，生活方式干預（包括健康飲食、規律體力活動和戒菸等）對於預防向糖尿病進展是有益的（Ⅱ級推薦，B級證據）。（5）對合併糖尿病的缺血性卒中或TIA患者，建議進行生活方式干預、營養支持、糖尿病自我管理教育和降糖藥物的綜合治療（Ⅰ級推薦，C級證據）；可考慮選擇已被證明對降低心腦血管事件（包括卒中、心肌梗死、血管性死亡）風險有益的GLP1受體激動劑、SGLT2抑制劑等新型降糖藥物（Ⅱ級推薦，B級證據）。（6）對合併胰島素抵抗的近期缺血性卒中或TIA非糖尿病患者，排除禁忌證後，應用吡格列酮對於預防卒中復發可能有益（Ⅱ級推薦，B級證據）。

四、吸菸

吸菸及被動吸菸是缺血性卒中的獨立危險因素。來自中國人群的前瞻性隊列研究發現，吸菸在男性卒中事件發生和死亡的人群特異危險度分別為14.2%和7.1%，在女性分別為3.1%和2.4%。被動吸菸使總人群的卒中總體風險增加45%、卒中後死亡風險增加2倍。

吸菸可增加卒中及TIA患者的卒中復發風險。南京卒中註冊登記研究結果顯示，卒中後持續吸菸者的卒中復發風險是不吸菸者的近2倍，且吸菸量與卒中復發風險存在強的劑量反應關係。但目前尚缺乏戒菸對卒中復發風險影響的RCT。

吸菸具有成癮性，發生血管事件後約1/3患者戒菸困難。心理疏導、行為及藥物干預等手段可能有效。現有的戒菸藥物包括尼古丁替代、伐尼克蘭及安非他酮等。其中，尼古丁替代是應用最廣泛的一線療法。1項對戒菸藥物及電子菸的系統回顧及網絡薈萃分析，以及1項針對大量飲酒者戒菸的RCT研究結果均顯示，藥物聯合療法是有效且安全的戒菸方式，特別是標準劑量的伐尼克蘭聯合尼古丁替代療法，能夠顯著提高持續戒菸率。

推薦意見：（1）有吸菸史的缺血性卒中或TIA患者均應戒菸（Ⅰ級推薦，A級證據）。無論有無吸菸史，缺血性卒中或TIA患者均應遠離吸菸場所，避免被動吸菸（Ⅰ級推薦，B級證據）。（2）可採取綜合性控煙措施對包括有卒中病史的吸菸者進行干預，主要戒菸手段包括心理疏導、尼古丁替代療法或口服戒菸藥物（安非他酮或伐尼克蘭等）（Ⅰ級推薦，A級證據）。

五、睡眠呼吸暫停

睡眠呼吸暫停會增加卒中、死亡和心血管疾病（如心臟病、高血壓和心房顫動）的風險。呼吸暫停-低通氣指數（apnea-hypopnea index，AHI）通常用於評價睡眠呼吸暫停的程度。研究結果表明，約26%的30~70歲成人存在睡眠呼吸暫停（AHI ≥ 5次/h），且隨年齡和體重的增加而逐漸增加，其中中重度睡眠呼吸暫停（AHI>15次/h）約占10%。在卒中患者中，>70%的患者合併睡眠呼吸暫停（AHI≥5次/h），其中重度睡眠呼吸暫停（AHI ≥ 30次/h）約占30%；睡眠呼吸暫停以阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）為主，而中樞性睡眠呼吸暫停為12%。有研究結果表明，合併OSA可能會增加急性缺血性卒中患者功能殘疾、卒中復發和死亡的風險，但尚需進一步研究證實。

研究結果顯示，卒中後採用持續正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療是安全的，可以降低AHI，改善卒中患者日間嗜睡與神經功能。睡眠呼吸暫停心血管終點事件研究（Sleep Apnea Cardiovascular Endpoints，SAVE）的次要結局分析結果顯示，對於既往有冠狀動脈疾病或腦血管疾病的患者，CPAP 治療依從性好的患者卒中風險更低（HR=0.56，95%CI 0.32~1.00）。CPAP治療利於神經功能的恢復，小樣本隨機試驗結果表明只有CPAP依從性高的患者才有顯著獲益。對卒中患者早期進行CPAP治療是否能夠降低卒中後嚴重不良結局的風險仍然存在爭議，可能會降低缺血性卒中合併中重度睡眠呼吸障礙的卒中復發和死亡風險，但研究大多評價的是短期終點，缺乏長期隨訪數據，尚需進一步研究。目前，有3項驗證正壓通氣治療OSA對卒中結局影響的干預性研究正在開展，包括Sleep SMART（Sleep for Stroke Management and Recovery Trial）、RISE-UP（Recovery in Stroke Using PAP）和ASAP（Addressing Sleep Apnea Post Stroke/TIA）試驗，希望能夠為臨床決策提供更多證據。

推薦意見：（1）對於缺血性卒中/TIA患者，根據病情需要可進行臨床評估協助診斷睡眠呼吸暫停（Ⅱ級推薦，B級證據）。（2）對於缺血性卒中/TIA合併OSA患者，採用正壓通氣治療有助於神經功能恢復及改善OSA相關症狀（Ⅱ級推薦，B級證據）。

六、高同型半胱氨酸血症

既往觀察性研究結果顯示，高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）與卒中及其他血管性疾病的發生風險增高有關。但是，干預性研究結果顯示雖然補充葉酸、維生素 B6以及維生素 B12可降低缺血性卒中或 TIA患者的血同型半胱氨酸（total homocysteine，tHcy）水平，但尚無證據支持可以降低缺血性卒中或TIA患者不良預後的風險。維生素預防卒中（Vitamin Intervention for Stroke Prevention，VISP）研究將缺血性卒中患者隨機分為高劑量維生素治療組（葉酸2.5 mg，維生素B6 25 mg，維生素B12 0.4 mg）和低劑量維生素治療組（葉酸20 μg，維生素B6 200 μg，氰鈷胺 6 μg），結果顯示，2年隨訪時高劑量組tHcy降低幅度比低劑量組更大，但是兩組主要終點事件（缺血性卒中復發）和次要終點事件（冠心病和死亡）發生率差異均無統計學意義。維生素預防卒中研究（VITAmins TO Prevent Stroke trial，VITATOPS）同樣發現，B族維生素治療不能減少卒中復發或 TIA 患者複合終點事件（卒中、心肌梗死或血管性死亡）風險。

進一步分析發現，既往關於補充B族維生素降低tHcy的卒中二級預防研究在設計上存在一定局限性，如納入的部分患者在入組前或研究過程受到了飲食強化補充葉酸政策的干預。薈萃分析結果表明，補充維生素治療可以降低血管病患者（包括一部分腦血管病患者）卒中的風險，這種作用雖小，但是差異有統計學意義。而且，這種作用可能受到一些因素的影響，如參與葉酸代謝的基因多態性、基線tHcy水平、腎功能和補充B族維生素的劑量等。雖然，1項針對高同型半胱氨酸合併高血壓患者的卒中一級預防研究發現，在依那普利基礎上加用葉酸可以降低高血壓患者的首次卒中風險，但是，在卒中二級預防方面，補充葉酸是否可以降低新發缺血性卒中或TIA患者的卒中復發風險尚不明確。

推薦意見：對近期發生缺血性卒中或 TIA且合併HHcy患者，補充葉酸、維生素 B6以及維生素 B12可降低同型半胱氨酸水平，但尚無證據支持降低同型半胱氨酸水平能夠減少卒中復發風險（Ⅱ級推薦，B級證據）。

七、生活方式

（一）飲食與營養

健康膳食結構可能有助於降低卒中發生或復發風險。飲食干預降低卒中復發的二級預防研究有限，更多的證據來自飲食與心腦血管疾病的一級預防相關研究。飲食與營養流行病學研究結果顯示，鉀、水果、蔬菜、魚類與膳食纖維攝入量增加，或遵循地中海飲食或DASH（Dietary Approaches to Stop Hypertension）飲食，可降低心腦血管疾病風險。地中海飲食對心血管疾病預防作用（Effects of Mediterranean Diet on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease，PREDIMED）研究結果顯示，相比低脂飲食對照組，地中海飲食輔以堅果（如核桃、榛子）飲食干預組卒中風險相對下降28%，而地中海飲食輔以特級初榨橄欖油組卒中風險則相對下降31%。

研究結果顯示多進食蔬菜水果可降低卒中發生和復發風險。1項納入中國30~79歲人群的隊列研究發現，與不/很少吃新鮮水果者相比，每天食用新鮮水果的人群缺血性卒中風險降低 25%（HR=0.75，95%CI 0.72~0.79），出血性卒中風險降低 36%（HR=0.64，95%CI 0.56~0.74），且卒中事件發生率與新鮮水果的攝入量間存在強的對數線性劑量-反應關係。1項納入421例中國首次缺血性卒中患者隊列研究發現，每日食用水果可使患者1年卒中復發風險相對降低52.3%（HR=0.477，95%CI 0.278~0.819，P=0.007）。

前瞻性城鄉流行病學研究（Prospective Urban Rural Epidemiology，PURE）研究結果顯示，較高的碳水化合物攝入（>67.7%能量）增加卒中發生風險（HR=1.21，95%CI 1.01~1.45）。社區動脈粥樣硬化風險（Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC）隊列研究結果顯示，膳食碳水化合物攝入與全因死亡呈「U」形關係，50%~55%能量攝入時死亡風險最低。Hisayama研究納入2 400名年齡40~79歲日本人群，結果顯示較高的總蛋白攝入量（>61.5 g/d）與較低卒中風險相關（HR=0.72，95%CI 0.50~1.02），較高的植物蛋白攝入量（≥39.0 g/d）與較低缺血性卒中風險相關（HR=0.60，95%CI 0.41~0.88）。1項納入 1 148 117名研究對象的隊列研究結果顯示，較高的飽和脂肪酸攝入增加卒中患者死亡風險（HR=1.11，95%CI 1.07~1.15），較高的多不飽和脂肪酸攝入減少卒中患者死亡風險（HR=0.85，95%CI 0.80~0.91）。研究結果顯示限制反式脂肪攝入與卒中和心肌梗死減少有關（-6.2%，95%CI -9.2%~-3.2%）。

1項納入13項前瞻性隊列研究的薈萃分析發現，較高鹽攝入量與較高的卒中風險相關（RR=1.23，95%CI 1.06~1.43，P=0.007）。中國1項RCT證實，對於有卒中病史或年齡≥60歲且患高血壓的患者，與食用普通鹽（100%氯化鈉）組相比，食用含鉀代鹽（按質量計，約含70%氯化鈉和30%氯化鉀）組可降低卒中風險14%（HR=0.86，95%CI 0.77~0.96，P=0.006）。

營養風險可增加卒中患者的不良預後風險。早期營養支持對存在營養風險的住院患者虛弱、功能結局及恢復影響試驗（The Effect of early nutritional support on Frailty，Functional Outcomes，and Recovery of malnourished medical inpatients Trial，EFFORT）結果顯示，伴有營養風險的住院患者[營養風險篩查2002（Nutritional Risk Screening 2002，NRS2002）評分≥3分]，與標準醫院飲食患者相比，個體化營養支持治療以達到蛋白質和熱卡目標可使30 d臨床不良複合終點事件風險降低21%（OR=0.79，95%CI 0.64~0.97），死亡風險降低35%（OR=0.65，95%CI 0.47~0.91）。因此，根據卒中後營養風險分層給予營養支持治療可能是合理的。

推薦意見：（1）缺血性卒中或TIA患者膳食種類應多樣化，能量和營養的攝入應合理，增加食用全谷、豆類、水果、蔬菜和低脂奶製品，減少飽和脂肪酸和反式脂肪酸的攝入（Ⅰ級推薦，B級證據）。（2）缺血性卒中或TIA患者可適度降低鈉和增加鉀攝入量，推薦食用含鉀代鹽，有益於降低血壓，從而降低卒中復發風險（Ⅰ級推薦，B級證據）。（3）推薦對缺血性卒中或TIA患者在住院後及時進行營養狀態的風險評估（Ⅱ級推薦，C級證據）；對有營養風險的卒中患者，制訂基於個體化的營養計劃，給予營養干預，並定期篩查，以減少不良預後風險（Ⅱ級推薦，C級證據）。

（二）身體活動

日常身體活動缺乏及久坐是卒中的重要危險因素，規律進行身體活動並減少久坐時間可有效降低卒中風險。通過分析SAMMPRIS研究藥物治療組的227例患者3年的隨訪數據，發現身體活動未達標者，即無或不定期進行適度運動（快走等）≥10 min或劇烈運動（慢跑等）≥20 min者，缺血性卒中復發風險是身體活動達標者的6.7倍，較多的身體活動可使複合終點事件（缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡）的風險降低40%。但有研究結果表明，長時間高強度的運動可能會增加心血管病死亡風險。

增加身體活動對於包括心腦血管疾病在內的40種以上慢性病有益，防治效果等同於甚至優於藥物治療。卒中存活者且適宜運動患者也可參考基於健康人群提出的運動建議（每周至少3~4次中高強度的有氧運動，每次40 min）。目前，將身體活動納入卒中二級預防的證據大多來源於非臥床卒中或TIA患者。對於無法進行規律身體活動的患者，則需根據其運動耐力、康復階段、環境與可用的社會支持及運動偏好等制訂個體化運動方案。卒中亞急性期體能訓練（Physical Fitness Training in Subacute Stroke，PHYS-STROKE）研究納入了德國7個康復中心的200例亞急性期卒中患者，在標準康復治療的基礎上，隨機將患者分為2組，分別接受基於跑步機的有氧訓練和放鬆訓練，結果表明有氧訓練組卒中後3個月內卒中復發風險較放鬆訓練組高，因此不建議對中度（NIHSS評分 5~12分）卒中患者進行有氧訓練。但另外1項涉及卒中運動項目研究的系統回顧性分析結果表明，對無法行走的卒中患者進行身體活動是安全可行的，但尚無證據顯示其對卒中復發的影響。1項預試驗結果表明，在對伴有運動障礙的卒中患者進行充分的運動前篩查後，急性期後進行有氧鍛鍊可以改善心血管健康並降低心血管疾病風險。

此外，缺血性卒中及TIA患者還應避免長時間靜坐。卒中後分散靜坐時間試驗（Breaking Up Sitting Time After Stroke，BUST-Stroke）發現，與連續8 h靜坐相比，每靜坐30 min站立並進行3 min輕度活動可使收縮壓降低3.5 mmHg（95%CI 1.7~5.4 mmHg），表明頻繁、短時間的低強度體力活動可降低卒中患者的收縮壓。

推薦意見：（1）由衛生保健專業人員對合併運動障礙的慢性期缺血性卒中患者進行充分的運動能力篩查，制訂個體化運動方案，並進行監督（Ⅱ級推薦，B級證據）。（2）具有活動能力的缺血性卒中或TIA患者，急性期後推薦進行每周至少3~4次、每次至少10 min的中等強度（如快走）或每周至少2次、每次至少20 min的有氧運動（如快走、慢跑）（Ⅰ級推薦，B級證據）；不推薦對中度（NIHSS 評分5~12分）亞急性缺血性卒中患者進行有氧運動訓練（Ⅱ級推薦，B級證據）。

（三）飲酒

飲酒與缺血性卒中風險具有相關性，過量飲酒使卒中風險增加。歐洲癌症和營養前瞻性調查-心血管疾病隊列（European Prospective Investigation into Cancer and nutrition cohort-cardiovascular disease，EPIC-CVD）研究結果顯示，在基線酒精攝入（男性24 g/d，女性10 g/d）的基礎上，每日增加12 g的酒精攝入量，發生非致死性卒中和致死性卒中（均包括缺血性和出血性）的風險分別為1.04（95%CI 1.02~1.07）和1.05（95%CI 0.98~1.13）。Reynolds等對35項飲酒相關卒中風險的觀察性研究進行了薈萃分析，結果顯示，與戒酒者相比，每天飲酒超過60 g與卒中及缺血性卒中的相對風險增加有關，分別為1.64（95%CI 1.39~1.93）和1.69（95%CI 1.34~2.15）。1項基於中國男性人群的隊列研究結果也顯示出類似的結果，每周飲酒超過21標準單位，可使卒中相對風險增加22%。1項納入共599 912例飲酒者的83項前瞻性研究數據的綜合分析也發現，飲酒和卒中風險呈正相關，每周飲酒量超過100 g，可使卒中相對風險增加14%。此外，過量飲酒（每日酒精攝入量>60 g）是輕型卒中及TIA患者90 d卒中復發的獨立危險因素。

有薈萃分析結果顯示，適度飲酒似乎是缺血性卒中的保護因素，男性每日飲酒少於3標準飲酒單位、女性每日飲酒少於1標準飲酒單位（1標準飲酒單位=12 g酒精）可顯著降低缺血性卒中風險。但也有研究結果表明，適量飲酒並不能使心腦血管免受損害。納入32個國家、13 447例卒中患者及13 472名對照人群的22個國家的缺血性和出血性卒中危險因素研究發現，飲酒與卒中風險存在明確的劑量反應關係：與不飲酒或戒酒者相比，輕中度飲酒（女性≤14標準飲酒單位/周，男性≤21標準飲酒單位/周）也會使卒中及缺血性卒中的相對風險分別增加14%和7%。

推薦意見：（1）推薦缺血性卒中或TIA患者戒酒或減少酒精攝入量（Ⅰ級推薦，A級證據）。（2）對尚未戒酒者，飲酒量應適度，男性每日酒精攝入量不超過24 g，女性減半（Ⅱ級推薦，B級證據）。

（四）肥胖

肥胖是卒中發生的危險因素。研究結果顯示，我國18歲及以上人群超重[身體質量指數（body mass index，BMI）≥24 kg/m2]發生率約為30.1%，肥胖（BMI≥28 kg/m2）發生率約為11.9%，且超重和肥胖率處於不斷上升趨勢。與正常體重相比，超重或肥胖可使卒中發生風險增加約40%~70%。但1項RCT研究發現，通過強化生活方式干預，減重並未明顯降低心腦血管疾病發生率。有研究結果表明，減重可明顯改善高血壓、高血糖、高脂血症等心腦血管疾病危險因素的水平，提示減重可能使卒中復發風險降低。但目前有關減重對卒中復發影響的RCT研究較少，結論也存在一定爭議。有觀察性研究發現，肥胖是卒中後死亡或復發的保護因素，該觀點也被稱為「肥胖悖論」。該「肥胖悖論」可能與研究人群的選擇偏倚有關，也可能是脂肪組織作為內分泌器官可平衡卒中後炎性反應從而起到保護作用。總之，減重可改善卒中患者血壓、血糖、血脂等水平，但對卒中復發的影響仍有待進一步研究。減重可通過調整飲食習慣、加強運動、藥物及手術等多種方式實現。

推薦意見：（1）對於超重或肥胖的缺血性卒中或TIA患者，減重可以改善動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的風險（Ⅰ級推薦，B級證據）。（2）對於肥胖的缺血性卒中或TIA患者，推薦根據個體情況採用多種強化改變生活方式的行為策略，以實現體重達標（Ⅰ級推薦，B級證據）。

病因診斷評估

一、病因分類

缺血性卒中的病因診斷評估對於指導科學合理的二級預防至關重要。目前應用最為廣泛的缺血性卒中分型是急性卒中治療Org10172試驗（Trial of Org10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型，將缺血性卒中的病因分為：大動脈粥樣硬化性、心源性栓塞、小動脈閉塞（腔隙性梗死）、其他已知病因及不明原因。之後，陸續提出了多種衍生的病因分類，如SSS-TOAST分型與CCS-TOAST分型等。但上述分型均忽視了穿支動脈粥樣硬化疾病，也均未將大動脈粥樣硬化所致缺血性卒中的病理生理機制進一步分類。中國缺血性卒中亞型（Chinese ischemic stroke subclassification，CISS）分型針對上述問題進行了進一步改良。CISS分型不僅有病因診斷，還有發病機制診斷。在病因診斷中將主動脈弓粥樣硬化歸類到大動脈粥樣硬化，使其更加符合真正的病理改變。在病因診斷中提出了穿支動脈疾病，將動脈粥樣硬化病變正式引入到穿支動脈的病因診斷中。將大動脈粥樣硬化性發病機制區分為能夠用現代影像技術識別的載體動脈（斑塊或血栓）堵塞穿支、動脈到動脈栓塞、低灌注/栓子清除下降及混合型。上述改良不僅使卒中分型更加符合臨床實踐，也能通過分型加深對卒中病理生理機制的理解和二級預防的指導。

推薦意見：對於缺血性卒中或TIA患者，推薦完善病因分型，指導制訂卒中二級預防的最佳策略（Ⅰ級推薦，B級證據）。

二、病因評估相關檢查

對於缺血性卒中或TIA患者，推薦CT或MRI檢查明確是否有梗死灶及其部位、大小與分布等特徵，以協助評估病因。DWI有助於早期發現梗死病灶，以及進一步鑑別TIA 和輕度缺血性卒中。在症狀持續時間小於24 h的臨床診斷為TIA的患者中，約三分之一發現有DWI陽性病變。

顱內外血管的評估，尤其是對與梗死相關的載體動脈或近端動脈的評估，對明確缺血性卒中或TIA的病因和干預措施非常重要，檢查手段包括MRA、CTA、TCD和頸部血管超聲等。同DSA相比，MRA和CTA也均能可靠地識別顱內外動脈粥樣硬化性狹窄，也有助於評估夾層、煙霧病、頸動脈蹼及其他血管病變。高分辨MRI可以進一步協助判定斑塊內出血、夾層及血管炎等血管的管壁病變情況。嚴重頸動脈狹窄或不穩定斑塊是造成大動脈粥樣硬化性缺血性卒中或TIA的重要的可干預的危險因素，因此進行頸動脈狹窄及斑塊的篩查是合理的。頸動脈狹窄及斑塊的初篩首選無創性檢查，如超聲檢查或CTA、MRA，而非DSA。頸動脈超聲識別>70%動脈狹窄的敏感度為38.8%，特異度為91.6%，準確性為87.1%。薈萃分析發現，與DSA相比，MRA檢測70%~99%頸內動脈狹窄的總體敏感度為91.2%，特異度為88.3%，而增強MRA的敏感度為94.6%，特異度為91.9%。採用70%作為頸動脈重度狹窄臨界值時，CTA和DSA對識別重度狹窄具有較好的一致性。對於需要進行非藥物干預的頸動脈狹窄患者，CTA是最具成本效益的檢查策略。

心臟的節律與結構檢查是評估心源性卒中病因的主要手段，也是進一步尋找隱源性卒中潛在病因的重要手段。

心電圖篩查是診斷心律失常的常用方法。薈萃分析發現，急診室心電圖檢查發現卒中合併心房顫動的患者比例為7.7%。對隱源性卒中患者，若有條件行更長時間的心臟節律監測有助於檢出心房顫動等心律失常。1項對隱源性卒中患者進行植入型心電監測儀對比常規隨訪的RCT發現，植入型心電監測儀組6個月內有8.9%的患者檢測到心房顫動，而對照組僅為1.4%（P<0.001）。1項針對 55 歲以上且在6個月內發生過隱源性卒中或 TIA 患者的研究發現：應用事件觸發記錄器進行監測，30 d內可發現16.1% 的患者有大於30 s的心房顫動事件出現；而應用常規檢測（包括24 h動態心電監測），僅發現3.2%的患者有此類事件。在近期發生過卒中事件的60歲以上老年患者，反覆多次及延長動態心電監測（例如：在基線、3個月及半年時均進行持續10 d的心電監測）可以較常規24 h動態心電監測顯著增加心房顫動事件的檢出率（分別為14%、5%，P=0.002）。

通過超聲心動圖、心臟CT與MRI檢查評價心臟結構，有助於發現卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）、乳頭狀彈性纖維瘤、黏液瘤、心內膜炎和心臟附壁血栓等心臟疾病。經胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）檢測左心室血栓優於經食道超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE），但TEE在檢測左心房血栓、主動脈粥樣硬化、人工瓣膜異常、自體瓣膜異常、房間隔異常和心臟腫瘤方面則優於TTE。有研究結果顯示，在篩查隱源性卒中的栓子來源時，以TEE檢查結果為「金標準」，心臟CT檢查具有中等敏感度（72%）和高特異度（95%）。而1項針對隱源性卒中連續行TEE和心臟MRI檢查的單中心研究發現，心臟MRI降低了1%的隱源性卒中診斷比例。MRI可比常規TTE更敏感地發現左心室血栓，在1項包括210例急性ST段抬高型心肌梗死患者的研究中，MRI發現12.3%的患者存在左心室血栓，而TTE只發現6.2%的患者存在左心室血栓。

TCD在檢測右向左分流心臟結構異常方面不差於TEE。與TEE（「金標準」）相比，TCD發現PFO的敏感度為96.1%，特異度為92.4%。對2項關於50歲以上患者TCD發泡試驗的研究結果匯總分析發現，右向左分流與隱源性TIA或非致殘性卒中相關（OR=2.35，95%CI 1.42~3.90）。

隱源性卒中患者還可進一步行其他卒中病因評估相關檢查（如高凝狀態、感染性心內膜炎與基因異常等）。這些特殊檢查的陽性率也與患者的人口學特徵、既往病史、體格檢查、其他檢查結果、疾病狀態與治療等相關，應根據以上信息儘可能選擇有針對性的檢查。例如，1項研究發現，對1 531例缺血性卒中患者做超聲心動圖，發現有感染性心內膜炎的比例僅為1.7%，而對於其中發病初期C反應蛋白大於10 mg/L的患者，做超聲心動圖發現感染性心內膜炎的比例顯著增加；在發病前24 h內使用古柯鹼會使年輕人群卒中的風險增加6倍以上，故古柯鹼和其他藥物的毒物檢測應在就診時就進行；1項基於人群的研究結果顯示，有7%的受試者檢測到卒中相關的單基因異常。

血液檢測有助於對卒中患者進行危險分層，幫助識別高復發風險的患者。已證實控制血脂與血糖可降低缺血性卒中的復發風險，故評估患者的血脂及血糖的相關指標有助於優化治療。通過HbA1c測定，有11.5%的急性缺血性卒中患者新診斷2型糖尿病，有36.2%的患者新診斷糖尿病前期。在腔隙性梗死患者中，合併慢性腎臟疾病增加50%的卒中復發風險。檢測凝血酶原時間（prothrombin time，PT）和活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT），以及蛋白C與蛋白S等易栓症相關指標，可協助篩查與急性卒中患者相關的各種凝血和出血障礙，但需要注意檢測的時機和患者合併用藥的情況。

推薦意見：（1）對於缺血性卒中和TIA患者，推薦血液學檢查，包括全血細胞計數、PT、APTT、血糖、HbA1c、肌酐與血脂等，以評估危險因素和相應治療目標的信息（Ⅰ級推薦，B級證據）。（2）對於缺血性卒中患者，推薦CT或MRI結構影像學檢查明確梗死的部位、大小與分布等特徵，以協助病因評估（Ⅰ級推薦，B級證據）。（3）對缺血性卒中和TIA患者，建議完善顱內外血管評價以協助病因評估，可選擇TCD、頸部血管超聲、頭MRA及CTA等檢查。進行頸動脈斑塊、狹窄、夾層及頸動脈蹼的篩查是合理的，首選無創的頸動脈影像檢查，包括頸動脈超聲、CTA和MRA（Ⅰ級推薦，B級證據）。（4）對於缺血性卒中和TIA患者，推薦心電圖檢查，以篩查心房顫動等心律失常（Ⅰ級推薦，B級證據）。（5）對於隱源性卒中患者，推薦進行長程心電監測，包括可攜式遠程監測儀與植入型心電監測儀等方式，以確定有無陣發性心房顫動等心律失常（Ⅱ級推薦，B證據）。（6）對於懷疑心源性栓塞或隱源性卒中患者，推薦進行有或無造影劑的心臟超聲檢查，以評價可能的結構性心臟病（Ⅱ級推薦，B級證據）。（7）對於考慮病因可能為PFO的缺血性卒中或TIA患者，推薦進行TCD發泡試驗以篩查右向左分流（Ⅱ級推薦，C級證據）。（8）對於隱源性卒中患者，推薦行凝血、感染、炎症、血管炎、腫瘤、藥物濫用和遺傳學等檢查，以協助進一步明確病因和危險因素，注意應結合患者的臨床特徵及其他檢查結果等儘可能選擇有針對性的檢查（Ⅱ級推薦，C級證據）。

二級預防治療

一、非心源性缺血性卒中和TIA

（一）抗血小板藥物治療

對於非心源性缺血性卒中和TIA患者，抗血小板治療能顯著降低主要心血管不良事件發生的風險，包括非致命性卒中、非致死性心肌梗死和血管源性死亡。華法林-阿司匹林預防卒中復發研究（Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study，WARSS）結果顯示，華法林[國際標準化比值（international normalized raito，INR）1.4~2.8]和阿司匹林（325 mg/d）在治療非心源性卒中方面2組之間的療效和安全性無明顯差異（17.8% 比16%，HR=1.13，95%CI 0.92~1.38）。納入了8項RCT的薈萃分析結果顯示維生素K拮抗劑相比抗血小板治療並沒有進一步減少卒中復發，且顯著增加了出血風險。目前，有多種抗血小板藥物用於缺血性卒中/TIA二級預防：阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林和雙嘧達莫複方製劑、西洛他唑及新一代P2Y12抑制劑替格瑞洛。國際卒中試驗（International Stroke Trial，IST）和中國急性卒中試驗（Chinese Acute Stroke Trial，CAST）隨機對照研究證實了早期使用阿司匹林較安慰劑能明顯降低卒中復發。歐洲/澳大利亞缺血性卒中預防試驗（European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial，ESPRIT）和歐洲卒中預防研究2（Second European Stroke Prevention Study，ESPS2）結果均顯示，聯合使用阿司匹林-雙嘧達莫在預防血管事件方面比單獨使用阿司匹林略有效。然而，PRoFESS試驗結果顯示非心源性卒中患者長期使用阿司匹林-雙嘧達莫聯合治療與單用氯吡格雷在二級預防療效方面無顯著差異。氯吡格雷相比 阿司匹林預防缺血事件高危患者（Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events，CAPRIE）試驗結果顯示，氯吡格雷較阿司匹林顯著降低了所有人群包括缺血性卒中、心肌梗死和外周動脈疾病在內的聯合血管事件風險，但是在卒中患者亞組，兩種藥物療效相似。替格瑞洛相比阿司匹林治療急性缺血性卒中或TIA患者及其結局（Acute Stroke or Transient Ischaemic Attack Treated with Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes，SOCRATES）研究比較了替格瑞洛和阿司匹林單藥預防TIA和缺血性卒中（NIHSS評分≤5分）聯合血管事件的有效性和安全性，結果提示相比阿司匹林，替格瑞洛不能降低90 d聯合血管事件風險。基於以上證據，單藥抗血小板治療中阿司匹林和氯吡格雷的證據充分，目前是廣泛推薦的抗血小板藥物。

西洛他唑相比阿司匹林預防缺血性卒中復發試驗（Cilostazol versus Aspirin for Secondary Ischemic Stroke Prevention，CASISP）和西洛他唑卒中二級預防試驗2（Cilostazol for Prevention of Secondary Stroke Ⅱ，CSPS2）結果表明，在亞洲缺血性卒中和TIA人群中，與阿司匹林相比，西洛他唑在預防血管事件發生方面不劣於阿司匹林，且不增加出血風險，但西洛他唑組較阿司匹林組停藥率顯著增加，應用西洛他唑後頭痛、頭暈和心動過速等不良反應較阿司匹林使用後更常見，在二級預防中的作用是否優於阿司匹林尚需要更大樣本的Ⅲ期臨床試驗加以驗證。

吲哚布芬通過可逆抑制環氧合酶-1，發揮抗血小板作用，此外還具有一定抗凝作用。1項TIA患者服用吲哚布芬（100 mg/次，2次/d）治療的研究結果顯示，經吲哚布芬治療後1個月TIA的發生率明顯降低（P<0.001）。1項納入19項RCT共計5 304例患者的薈萃分析發現，吲哚布芬在預防卒中發生方面與阿司匹林、華法林相比差異無統計學意義。在出血、胃腸道反應及總藥物不良事件發生率方面，吲哚布芬組低於阿司匹林組。對阿司匹林不能耐受的患者，可考慮使用吲哚布芬。目前正在進行的吲哚布芬對比阿司匹林治療急性缺血性卒中研究將為吲哚布芬在缺血性卒中二級預防治療提供循證醫學證據。

對於聯合抗血小板藥物治療在卒中二級預防的多個臨床研究已發表。卒中和TIA快速評估預防早期復發試驗（Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence，FASTER）將發病24 h內的TIA或輕型缺血性卒中患者，隨機分為阿司匹林聯合氯吡格雷組和阿司匹林單藥組，比較兩組90 d的卒中復發風險，結果顯示早期雙聯抗血小板治療有降低卒中復發絕對風險的趨勢，同時未增加顱內出血風險。但該試驗因病例入組過慢而停止，限於樣本量過小，未能得出確定性結論。針對輕型卒中或高危TIA患者，阿司匹林聯合氯吡格雷的雙聯抗血小板藥物治療證據主要來源於兩個大型隨機對照研究，氯吡格雷治療急性非致殘性缺血性腦血管病事件高危人群試驗（Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Non-Disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）和新發TIA和小卒中血小板定向抑制試驗（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke，POINT）。儘管CHANCE和POINT試驗納入的都是急性期發病的小卒中（NIHSS評分≤3分）或高危TIA（ABCD2評分≥4分）患者，但是2項研究的試驗設計不盡相同。CHANCE研究是在我國開展的多中心RCT，納入的是發病在24 h內輕型缺血性卒中或高危TIA患者，氯吡格雷聯合阿司匹林雙聯抗血小板藥物治療（氯吡格雷首日負荷劑量300 mg，隨後75 mg/d，聯合阿司匹林75 mg/d）應用21 d後改為單抗（氯吡格雷）治療，其90 d卒中復發的風險降低32%，並且不額外增加出血的風險。而在POINT研究中，納入的是發病12 h內輕型缺血性卒中或高危TIA患者，氯吡格雷聯合阿司匹林雙聯抗血小板治療（氯吡格雷首劑負荷600 mg，2~90 d為75 mg/d，聯合阿司匹林50~350 mg/d）持續90 d，其90 d新發聯合缺血性血管事件風險降低達25%，但是增加了主要出血的風險（0.9%比0.4%，P=0.02）。POINT試驗二次分析結果顯示雙抗治療獲益最佳時程為21 d，淨獲益顯著超過了90 d持續雙抗治療效果。在CHANCE和POINT的聯合分析中進一步證實阿司匹林和氯吡格雷聯合治療輕型卒中或高危TIA患者可以顯著降低聯合血管事件風險，且該臨床淨獲益主要發生在治療開始的21 d內。

儘管卒中早期氯吡格雷和阿司匹林聯合使用可以顯著降低卒中復發風險，但是由於氯吡格雷作為一前體藥物，需要經過肝臟P450代謝，其中主要是經過肝酶CYP2C19代謝後才能發揮其抗血小板聚集作用。中國人群CYP2C19功能缺失等位基因發生率高達58%，CHANCE研究基因亞組分析結果顯示攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的患者，雙抗較單抗治療並不能顯著減少卒中復發，治療分組與基因變異存在交互作用。由於CYP2C19功能缺失等位基因人群的存在，稀釋了氯吡格雷在整體人群的療效，這種現象在基因突變頻率較高的亞洲人群中尤為明顯。

新一代P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛是非前體藥物，即不受代謝酶影響，人群抗血小板反應性一致，降低了基因抵抗的風險。同時該藥物吸收後直接起效，在急性期治療中能更早達到抗血小板療效。Ⅱ期臨床試驗急性卒中或TIA患者血小板反應性（Platelet Reactivity in Acute Stroke or Transient Ischaemic Attack，PRINCE）試驗結果顯示，攜帶有CYP2C19功能缺失等位基因的卒中或TIA患者，早期應用替格瑞洛聯合阿司匹林較氯吡格雷聯合阿司匹林減少了血小板高反應性。替格瑞洛和阿司匹林治療急性卒中或TIA預防卒中和死亡（Acute Stroke or Transient Ischemic Attack Treated With Ticagrelor and Aspirin for Prevention of Stroke and Death，THALES）試驗結果顯示在輕中型卒中（NIHSS評分≤5分）或高危TIA（ABCD2評分≥6分或合併症狀性顱內外動脈狹窄）患者中，替格瑞洛（首劑180 mg，此後90 mg 2次/d）和阿司匹林（首劑300~325 mg，此後75~100 mg/d）聯合應用30 d較單用阿司匹林減少了卒中復發事件（5%比 6.3%，HR 0.79，95%CI 0.68~0.93），但是同時顯著增加了嚴重出血風險（0.5% 比0.1%，P=0.001）。儘管如此，THALES研究事後分析結果仍顯示輕中型卒中或高危TIA患者應用替格瑞洛聯合阿司匹林治療的臨床淨獲益（包括缺血性卒中、腦出血、致死性出血和死亡）高於阿司匹林單藥治療的患者[5.6%比 6.6%，絕對風險降低（absolute risk reduction，ARR）=0.97%]，尤其在伴有同側顱內外動脈粥樣硬化狹窄（≥30%）的患者中，ARR高達 2.76%（95%CI 0.38%~5.13%）。隨後1項薈萃分析匯總了FASTER、CHANCE、POINT、THALES 4項臨床試驗的研究結果，並證實無論是阿司匹林聯合氯吡格雷還是阿司匹林聯合替格瑞洛，雙聯抗血小板治療在降低卒中復發方面效果優於阿司匹林單藥治療。值得注意的是，儘管上述大型臨床試驗入組標準略有差異（SOCRATES和THALES研究使用NIHSS評分≤5分作為入組標準，CHANCE和POINT研究使用NIHSS評分≤3分作為入組標準），但大型隊列研究數據顯示，符合上述兩種入組標準的患者在真實世界中的人口學特點、臨床特點、抗血小板治療情況以及治療結局沒有明顯差異。

CHANCE-2試驗是全球腦血管病領域第一個基於藥物基因組指導抗血小板藥物的臨床試驗，旨在探索攜帶CYP2C19 功能缺失等位基因的輕型卒中或高危TIA患者，使用替格瑞洛替代氯吡格雷的雙抗治療能否降低90 d的卒中復發風險。該研究採用GMEX快速CYP2C19基因分型系統，利用口腔拭子採集標本，將基因型檢測時間縮短為85 min，經CHANCE-2試驗驗證是臨床實踐和研究中切實可行的基因快檢途徑。該研究結果顯示對於輕型卒中或高危TIA且攜帶有CYP2C19 功能缺失等位基因（*1/*2、*1/*3、*2/*2、*2/*3、*3/*3）的患者，替格瑞洛聯合阿司匹林（替格瑞洛首日負荷劑量180 mg，此後90 mg 2次/d，聯合阿司匹林75 mg/d，應用21 d後改為單藥替格瑞洛）預防卒中復發的療效優於氯吡格雷聯合阿司匹林（同CHANCE雙抗用藥方案），90 d內卒中復發風險相對降低23%；兩組之間的嚴重出血風險類似，但是替格瑞洛聯合阿司匹林增加了任何出血的風險（HR=2.18，95%CI 1.66~2.85）。CHANCE-2研究的發表具有里程碑意義，由於約60%的亞洲人攜帶上述基因失活位點，因此該結果對於亞洲人群基於藥物基因組學的精準卒中二級預防治療具有重要價值。

氯吡格雷用於近期TIA/缺血性卒中高危患者抗栓治療（Management of Atherothrombosis with Clopidogd in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attacks or Ischemic Stroke，MATCH）試驗和SPS3試驗結果均顯示與長期使用單抗相比，長期使用雙抗並不能減少卒中復發，且顯著增加了出血風險。

缺血性卒中後三聯抗血小板治療阿司匹林+氯吡格雷+雙嘧達莫與標準抗血小板治療的對比試驗（Triple Antiplatelets for Reducing Dependency after Ischaemic Stroke，TARDIS）結果顯示三聯抗血小板與標準抗血小板相比，並不能進一步減少90 d卒中復發，但顯著增加了嚴重出血的風險。

推薦意見：（1）對於非心源性TIA或缺血性卒中患者，推薦給予口服抗血小板藥物而非抗凝藥物預防卒中及其他心血管事件的發生（Ⅰ級推薦，A級證據）。（2）阿司匹林（50~325 mg）或氯吡格雷（75 mg）每日單藥治療均可以作為首選抗血小板藥物。阿司匹林（25 mg）+緩釋型雙嘧達莫（200 mg）2次/d或西洛他唑（100 mg）2次/d，均可作為阿司匹林和氯吡格雷的替代治療藥物（Ⅱ級推薦，B級證據）。（3）對發病在24 h內、非心源性輕型缺血性卒中（NIHSS評分≤3分）或高風險TIA（ABCD2評分≥4分）患者，如無藥物禁忌，推薦給予氯吡格雷（75 mg）聯合阿司匹林（75~100 mg）雙聯抗血小板治療21 d（首次劑量給予氯吡格雷負荷劑量300 mg和阿司匹林75~300 mg），後改為單藥抗血小板治療（Ⅰ級推薦，A級證據）。（4）對發病在24 h內、非心源性輕型缺血性卒中（NIHSS評分≤3分）或高風險TIA（ABCD2評分≥4分）患者，有條件的醫療機構推薦進行CYP2C19基因快檢，明確是否為CYP2C19 功能缺失等位基因攜帶者，以決定下一步的治療決策（Ⅰ級推薦，B級證據）。（5）對發病在24 h內、非心源性輕型缺血性卒中（NIHSS評分≤3分）或高風險TIA（ABCD2評分≥4分）患者，如已完成CYP2C19基因檢測，且為CYP2C19 功能缺失等位基因攜帶者，推薦給予替格瑞洛聯合阿司匹林治療21 d，此後繼續使用替格瑞洛（90 mg，2次/d）單藥治療（Ⅰ級推薦，A級證據）。

（二）合併有顱內、外動脈狹窄的缺血性卒中和TIA患者抗血小板藥物治療

合併有顱外、顱內動脈粥樣硬化性狹窄（extracranial/intracranial atherosclerotic stenosis，ECAS/ICAS）是引起卒中復發的獨立危險因素。中國缺血性卒中患者顱內動脈狹窄發生率顯著高於西方人群。狹窄的嚴重程度是卒中復發強有力的預測因子，在合併嚴重顱內動脈狹窄的患者中，1年內卒中復發的風險高達18%。

在WASID試驗中，華法林（目標INR 2~3）與阿司匹林（650 mg，2次/d）相比，大出血和各種原因導致死亡的風險更高，沒有降低更多的主要終點事件（平均隨訪1.8年，兩組複合血管事件均為22%）和動脈狹窄流域缺血性卒中事件（2年發生率：阿司匹林為15%，華法林為13%）。氯吡格雷聯合阿司匹林相比阿司匹林單藥治療減少急性症狀性腦動脈或頸動脈狹窄患者栓塞（Clopidogrel Plus Aspirin Versus Aspirin Alone for Reducing Embolization in Patients With Acute Symptomatic Cerebral or Carotid Artery Stenosis，CLAIR）試驗和氯吡格雷和阿司匹林治療減少症狀性頸動脈狹窄栓子（Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis，CARESS）試驗結果均提示，對於伴有顱內、外大動脈狹窄的TIA或輕型缺血性卒中患者給予短期內氯吡格雷聯合阿司匹林治療較阿司匹林單藥治療可顯著減少微栓子監測信號，但未增加出血風險。

SAMMPRIS試驗針對伴有症狀性顱內動脈狹窄的TIA和缺血性卒中患者給予氯吡格雷聯合阿司匹林治療持續90 d，30 d卒中或死亡發生率為5.8%，1年時為12.2%，2年時為10.1%，3年時為14.9%，低於以往的WASID研究中的發生率（在30 d和1年時卒中或死亡的發生率分別為10.7%和25%）。CHANCE試驗亞組分析結果顯示，對於合併有顱內動脈狹窄的缺血性卒中或TIA患者，接受21 d的氯吡格雷與阿司匹林聯合治療，與單藥抗血小板治療相比，可降低90 d卒中復發風險（11.3%比13.6%），但差異無統計學意義。THALES研究亞組分析結果也推薦對伴有病變同側ICAS的患者採用替格瑞洛與阿司匹林聯合治療；在此預設亞組分析中，病變同側伴有顱內動脈狹窄 ≥30%的卒中或高危TIA患者在發病24 h內接受替格瑞洛（每日2次，1次90 mg）聯合阿司匹林（每日1次，每次100 mg）治療較阿司匹林單藥治療，能顯著減少30 d內卒中復發或死亡風險（9.9%比15.2%，P=0.016），且不增加出血風險；在不伴有病變同側狹窄的患者中，替格瑞洛聯合阿司匹林治療30 d較阿司匹林單藥治療並不顯著降低卒中或死亡風險（4.8%比5.4%，P=0.23），且會增加嚴重出血風險（P=0.001）。在西洛他唑聯合其他抗血小板藥治療症狀性顱內動脈狹窄的小樣本隨機對照研究中，西洛他唑治療症狀性顱內動脈狹窄試驗1（Trial of Cilostazol in Symptomatic Intracranial Arterial Stenosis，TOSS-1）和TOSS-2試驗結果顯示，西洛他唑（200 mg/d）聯合阿司匹林較阿司匹林單藥或阿司匹林聯合氯吡格雷治療具有相同的安全性，但是療效無明顯差異。西洛他唑用於抗血小板聯合治療預防卒中復發研究（Cilostazol Stroke Prevention Study for Antiplatelet Combination，CSPS.com）結果表明，對於伴有顱內或顱外中重度狹窄或兩個以上血管危險因素（年齡≥65歲，高血壓，糖尿病，慢性腎臟疾病，外周動脈病，既往有缺血性卒中病史、缺血性心臟病病史，現在吸菸史）的非急性期卒中患者，西洛他唑聯合阿司匹林或氯吡格雷較單用阿司匹林或者氯吡格雷能夠減少卒中復發，且不增加任何出血的風險。但是該研究作為開放性試驗，存在一定的選擇偏倚；此外，患者的雙抗時長並不確定，且一半的患者在半年內放棄了雙抗治療，同時因為病例入組緩慢而提前終止。因此，該試驗的設計存在一定缺陷，尚需更為嚴謹的研究設計和方案證實西洛他唑聯合抗血小板治療在高危缺血性卒中患者的二級預防作用。在CSPS.com研究的亞組分析中，西洛他唑聯合氯吡格雷較氯吡格雷單藥顯著降低了隨訪期間缺血性卒中復發風險，且不額外增加嚴重出血風險；但是西洛他唑聯合阿司匹林與阿司匹林單藥相比，聯合抗血小板與單抗的有效性和安全性均相當。由於CSPS.com研究本身的設計缺陷，因此作為亞組分析的結果我們仍需謹慎對待。

針對伴有主動脈動脈粥樣硬化斑塊的TIA或缺血性卒中動脈栓塞患者，主動脈弓相關腦血管事件風險試驗（Aortic Arch Related Cerebral Hazard Trial，ARCH）比較了阿司匹林聯合氯吡格雷治療和華法林單藥治療對聯合血管事件（腦梗死、心肌梗死、血管性死亡及顱內出血）的預防作用，結果顯示兩組聯合血管事件發生率差異無統計學意義。

推薦意見：（1）對發病在24 h內、非心源性輕型缺血性卒中（NIHSS評分≤5分）或高風險TIA（ABCD2評分≥4分）患者，且伴有同側顱內動脈輕度以上狹窄（狹窄率>30%），推薦給予阿司匹林聯合替格瑞洛（90 mg，2次/d），雙抗治療30 d後改為單藥抗血小板治療，臨床醫師應充分權衡該方案治療帶來的獲益和出血風險（Ⅱ級推薦，B級證據）。（2）對發病30 d內伴有症狀性顱內動脈嚴重狹窄（狹窄率70%~99%）的缺血性卒中或TIA患者，推薦給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療90 d，此後阿司匹林或氯吡格雷單藥可作為長期二級預防用藥（Ⅱ級推薦，B級證據）。（3）對伴有症狀性顱內或顱外動脈狹窄（狹窄率50%~99%）或合併有兩個以上危險因素的TIA或非急性缺血性卒中患者，推薦給予西洛他唑，聯合阿司匹林或氯吡格雷個體化治療（Ⅱ級推薦，B級證據）。（4）對於主動脈弓粥樣硬化斑塊引起的缺血性卒中或TIA患者，推薦抗血小板治療預防卒中復發（Ⅱ級推薦，B級證據）。（5）非心源性TIA及缺血性卒中患者，不推薦常規長期應用阿司匹林聯合氯吡格雷或三聯抗血小板治療（Ⅰ級推薦，A級證據）。

二、心源性栓塞

（一）心房顫動

心房顫動是心源性栓塞最常見的危險因素。既往研究結果顯示華法林可有效地降低合併心房顫動的卒中或TIA患者卒中復發、心肌梗死、血管性死亡及系統性栓塞風險。而對於存在抗凝禁忌的心房顫動患者，服用阿司匹林儘管療效相對較弱，但較安慰劑仍顯示了一定的療效。氯吡格雷聯合厄貝沙坦預防心房顫動患者血管事件的先期試驗（Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events，ACTIVE-W）研究比較了華法林（INR 2.0~3.0）及氯吡格雷（75 mg/d）聯合阿司匹林（75~100 mg/d）對合併至少1項卒中危險因素心房顫動患者的療效，發現對於預防血管事件，抗凝治療與氯吡格雷聯合阿司匹林相比，具有顯著優勢。ACTIVE-A研究證實了對不適宜使用華法林的心房顫動患者，氯吡格雷聯合阿司匹林可減少主要血管事件風險，但增加了大出血風險，事後分析結果顯示雙抗比單抗的淨效益並不顯著。

近年來多項國際多中心的RCT，包括長期抗凝治療隨機評估研究（The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy，RE-LY）、評估口服的Ⅹa因子抑制劑利伐沙班每日1次與維生素K拮抗劑相比對於預防心房顫動患者卒中及栓塞事件的臨床研究（Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Ⅹa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation，ROCKET AF）、阿哌沙班用於減少心房顫動患者卒中及其他血栓栓塞事件研究（Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation，ARISTOTLE）以及評估Ⅹa因子抑制劑對於心房顫動患者抗凝治療有效性研究——心肌梗死溶栓研究（Effective aNticoaGulation with factor ⅩA next GEneration in Atrial Fibrillation-Thrombolysis In Myocardial Infarction study，ENGAGE AF-TIMI），都證實了新型口服抗凝藥物（達比加群/利伐沙班/阿哌沙班及依度沙班）對於預防非瓣膜性心房顫動患者卒中及栓塞事件的有效性及安全性。新型口服抗凝藥物為心房顫動患者血栓栓塞併發症的預防提供了新的選擇，薈萃分析結果顯示其可降低19%總體卒中及系統性栓塞風險，減少51%出血性卒中風險及10%總病死率，且無需調整劑量及頻繁監測INR值，有助於臨床工作中廣泛使用。值得注意的是，鑑於上述新型口服抗凝藥物臨床試驗均排除了嚴重腎功能損傷的患者，因此對於此類患者新型口服抗凝藥物的有效性及安全性尚不明確。近期1項回顧性隊列研究探索了阿哌沙班用於依賴透析的終末期腎病患者的安全性及有效性，結果顯示與華法林相比，阿哌沙班降低了大出血風險；與低劑量（2.5 mg，2次/d）阿哌沙班及華法林相比，標準劑量的阿哌沙班（5 mg，2次/d）降低了栓塞及死亡風險。此外，既往研究結果顯示亞臨床房性心動過速的患者其缺血性卒中及系統性栓塞的風險仍升高，因此對無論哪種類型（陣發性/持續性/永久性）的心房顫動患者均應給予抗凝治療。

真實國際卒中試驗檔案（Virtual International Stroke Trials Archive，VISTA）資料庫針對1 644 例合併心房顫動的缺血性卒中患者進行了分析，結果顯示卒中復發和症狀性顱內出血的相對風險在發病後2 d內最高，但隨著時間推移而逐漸趨於穩定，但此研究未納入新型口服抗凝藥物。合併心房顫動的急性缺血性卒中患者早期復發及腦出血研究（Early Recurrence and Cerebral Bleeding in Patients With Acute Ischemic Stroke and Atrial Fibrillation，RAF）發現發病後4~14 d啟動抗凝治療與卒中、TIA、症狀性系統性栓塞、症狀性顱內出血與顱外大出血事件減少相關（HR=0.53，95%CI 0.30~0.93），但該研究入組患者中僅有12%使用了新型口服抗凝藥物。2013年歐洲心臟節律協會指南建議，抗凝時機依據病灶大小及嚴重程度劃分：TIA後1 d啟動抗凝；非致殘性小面積梗死，3 d後啟動抗凝；中等面積梗死在6 d後啟動；大面積梗死則需2周甚至3周後開始使用。英國卒中指南推薦對於致殘性缺血性卒中抗凝治療應推遲至發病14 d後，而對於非致殘性卒中可由醫生依據患者個體化情況確定。綜上，對伴有心房顫動的缺血性卒中或TIA患者，應根據缺血的嚴重程度和出血轉化的風險，選擇啟動抗凝治療的時機。目前數項針對卒中後新型口服抗凝藥物啟動時間的臨床試驗（TIMING，OPTIMAS，ELAN，START：NCT02961348，NCT03759938，NCT03148457，NCT03021928）正在進行中，期待研究結果為臨床診療提供有價值的循證證據。

在針對心房顫動非藥物干預的2項RCT中，對具有卒中發病風險的非瓣膜性心房顫動患者，利用Watchman封堵器進行經皮左心耳（left auricular appendage，LAA）封堵術治療，並與華法林治療比較，分別隨訪了1.5年（PREVAIL研究）和3.8年（PROTECT AF研究）的結果顯示：（1）PREVAIL研究在主要療效終點（卒中，系統性栓塞及心血管或其他死亡的複合終點）方面，未達到預設的非劣效性標準；在次要終點（隨機分組7 d後卒中或系統性栓塞）方面，達到非劣效性，LAA封堵組早期安全事件發生率為2.2%，亦達到預定的安全性目標。（2）PROTECT AF研究中LAA封堵組和華法林組主要事件發生率分別為8.4%及13.9%（RR=0.60，95%CI 0.41~1.05），達到非劣效和優效性的預設標準。LAA封堵組的心血管疾病病死率（3.7%）顯著低於華法林組（9.0%），其全因病死率（12.3%）亦顯著低於華法林組（18.0%）。

推薦意見：（1）對合併非瓣膜性心房顫動的缺血性卒中或TIA患者，無論是陣發性、持續性還是永久性心房顫動，均推薦口服抗凝藥物以減少卒中復發（Ⅰ級推薦，B級證據）。（2）對合併非瓣膜性心房顫動的缺血性卒中或TIA患者，推薦使用華法林或新型口服抗凝劑抗凝治療，預防再發的血栓栓塞事件，華法林的目標劑量是維持INR在2.0~3.0（Ⅰ級推薦，A級證據）。（3）合併非瓣膜性心房顫動的缺血性卒中或TIA患者，若不能接受抗凝治療，推薦應用阿司匹林單藥治療（Ⅱ級推薦，B級證據）。也可以選擇阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療，注意出血風險（Ⅱ級推薦，B級證據）。（4）對合併非瓣膜性心房顫動的缺血性卒中或TIA患者，應根據缺血的嚴重程度和出血轉化的風險，選擇啟動抗凝治療的時機。對腦梗死出血轉化高風險的患者，可以推遲到發病14 d後啟動抗凝治療；出血轉化低風險的患者可考慮發病後2~14 d內啟動抗凝治療來減少卒中復發風險，TIA患者可及時啟動抗凝治療以減少卒中風險（Ⅱ級推薦，C級證據）。（5）對合併非瓣膜性心房顫動的缺血性卒中或TIA患者，如果存在終身抗凝治療禁忌證，但能耐受抗凝45 d，可以考慮進行左心耳封堵術，減少卒中復發和出血的風險（Ⅱ級推薦，B級證據）。

（二）其他心源性栓塞

1.急性心肌梗死相關的左心室血栓形成：急性心肌梗死患者，尤其是前壁心肌梗死使心肌收縮力減弱，在心尖部容易出現血液淤滯，繼而形成血栓。1項回顧性研究發現亞裔人群中，急性心肌梗死後左心室血栓患者的卒中發生率為11.8%，主要發生在左心室血栓形成的第1個月，隨著時間的推移，血栓發生機化，出現血栓栓塞的風險降低。1項關於前壁心肌梗死後附壁血栓研究的薈萃分析結果提示，口服華法林可相對降低86%的卒中風險，溶解68%的左心室血栓。

推薦意見：（1）對於合併左心室血栓的缺血性卒中或TIA患者，推薦使用華法林抗凝治療至少3個月（INR範圍：2.0~3.0），以降低卒中復發的風險（Ⅰ級推薦，B級證據）。（2）對於合併新的左心室血栓（<3個月）的缺血性卒中或TIA患者，使用直接口服抗凝藥物治療以降低卒中復發風險的有效性及安全性尚不確定（Ⅱ級推薦，C級證據）。（3）對於急性前壁心肌梗死伴左心室射血分數降低（<50%）但無左心室血栓證據的缺血性卒中或TIA患者，推薦至少3個月的口服抗凝藥物治療以降低心源性卒中復發的風險（Ⅱ級推薦，C級證據）。

2.心臟瓣膜病：心臟瓣膜病（二尖瓣狹窄、反流與脫垂、二尖瓣環鈣化、主動脈瓣病變及生物或機械心臟瓣膜）也能增加心源性栓塞導致的腦血管病事件。心臟病瓣膜病的抗栓治療可有助於減少血栓形成，但需要評估其可能增加的出血風險。薈萃分析結果顯示接受機械瓣膜植入的患者在抗凝的基礎上加用抗血小板藥物可進一步減少系統性栓塞及死亡風險。心臟瓣膜病導致的心源性栓塞型缺血性卒中患者應儘早在心血管病科和神經科多學科診治。

推薦意見：（1）對合併瓣膜性心房顫動患者（即中重度二尖瓣狹窄或機械心臟瓣膜病合併心房顫動）的缺血性卒中或TIA患者，推薦使用華法林抗凝治療以降低卒中風險（Ⅱ級推薦，B級證據）。（2）對合併主動脈瓣或非風濕性二尖瓣病變（如二尖瓣環鈣化或二尖瓣脫垂）的缺血性卒中或TIA患者，如果沒有心房顫動或其他抗凝指征，推薦抗血小板治療以降低卒中復發風險（Ⅱ級推薦，B級證據）。（3）對於植入生物瓣膜的缺血性卒中或TIA患者，沒有心房顫動及其他抗凝指征，瓣膜置換術後推薦華法林抗凝3~6個月，然後長期使用阿司匹林抗血小板治療（Ⅰ級推薦，C級證據）。（4）對於接受機械瓣置換的患者，如果瓣膜置換前有過缺血性卒中或TIA病史，且出血風險低，推薦在華法林抗凝的基礎上加用阿司匹林（Ⅱ級推薦，B級證據）。

3.心臟腫瘤：原發性心臟腫瘤罕見，屍檢報告提示其發病率約為0.02%，最常見的原發性心臟腫瘤類型是黏液瘤和纖維彈力瘤。心臟腫瘤可以導致卒中的風險增加，位於左心系統心臟腫瘤可以引起栓塞性卒中。目前1項單中心研究結果顯示，心臟腫瘤的患者總體栓塞發生率為25%。目前還沒有關於合併心臟腫瘤的缺血性卒中或TIA患者治療的RCT。在1項單中心研究中，手術切除乳頭狀纖維彈力瘤可以降低發生卒中的風險。

推薦意見：在缺血性卒中或TIA患者中，如果發現位於左心系統的心臟腫瘤，手術切除腫瘤有助於降低卒中復發的風險（Ⅱ級推薦，C級證據）。

三、症狀性大動脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA 的非藥物治療

（一）頸動脈顱外段狹窄

目前，頸動脈內膜剝脫術（carotid endarterectomy，CEA）和頸動脈支架置入術（carotid artery stenting，CAS）是症狀性頸動脈狹窄除藥物治療外的主要治療手段。

北美症狀性頸動脈內膜切除術研究（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）、歐洲頸動脈手術試驗（European Carotid Surgery Trial，ECST）以及退伍軍人合作研究項目（Veterans Affairs Cooperative Study Program）3項研究結果顯示，對重度頸動脈狹窄（狹窄率70%~99%）患者，CEA聯合藥物治療在預防致殘性卒中復發或死亡風險方面優於單純藥物治療，而對中度頸動脈狹窄（狹窄率50%~69%）患者，可權衡手術利弊後考慮施行CEA；對於輕度頸動脈狹窄（狹窄率<50%）的患者，手術風險大於獲益。長期隨訪結果同樣顯示CEA對於症狀性頸動脈狹窄的優勢。NASCET研究5年隨訪結果顯示對於重度狹窄患者，CEA組靶血管供血區卒中發生率為13%，明顯低於藥物治療組的28%；對中度狹窄患者，5年隨訪結果也顯示出相同的結果，CEA組靶血管供血區卒中發生率為15.7%，明顯低於藥物治療組的22.2%（P=0.045）。ECST研究3年隨訪結果顯示對於症狀性頸動脈狹窄患者，CEA組卒中或死亡發生率明顯低於藥物治療組（12%比22%）。而對於頸內動脈顱外段次全閉塞（>99%）或閉塞的患者，上述3項研究結果的薈萃分析結果顯示，CEA遠期療效不佳。

CAS是治療頸動脈顱外段狹窄的另一種重要治療方法。在頸動脈狹窄卒中二級預防研究中，將CAS與CEA進行了多項對比研究，目前以頸動脈血管重建動脈內膜剝脫術與支架術對比研究（Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial，CREST）為代表的幾項大型研究結果證實，圍術期30 d內任何卒中和術後同側卒中發生率CAS組（5.5%）稍高於CEA組（3.2%），但CEA組心肌梗死的發生率（2.3%）高於CAS組（1.0%），但兩者差異均無統計學意義，中長期的隨訪結果顯示兩組的卒中發生率也無明顯差異。然而近期在綜合了4項RCT試驗的頸動脈支架試驗協作研究（Carotid Stenting Triallists Collaboration）發現，在70歲以上的患者中，CEA在減少圍手術期卒中風險方面顯著優於CAS。因此，在選擇手術方案時應考慮患者的年齡。在內膜剝脫術高風險患者行遠端保護的頸動脈支架成形術（Stenting and Angioplasty with Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy，SAPPHIRE）試驗中，證實對行CEA具有較高解剖或生理風險的患者進行CAS手術在減少術後30 d內卒中發生率及圍手術期併發症發生率方面是可行的。CEA和CAS關係不是相互排斥，而是相互補充。

在治療時機方面，頸動脈顱外段狹窄患者卒中復發多發生於首次缺血事件後2周內。對NASCET及ECST研究結果的進一步分析發現，對急性輕型卒中或TIA患者發病後2周內早期施行CEA能夠顯著降低發病30 d內的卒中風險及病死率，因此，如無手術禁忌，應儘早施行CEA。但目前對於緊急CEA的安全性尚無定論，大多數研究結果表明對經選擇的進展性卒中或TIA患者行緊急CEA手術的風險在可接受範圍內，可減少卒中復發。

此外，手術技術水平是圍手術期卒中事件發生的重要因素，現有的大樣本研究報導圍術期死亡和卒中復發率約為6%。考慮到麻醉及圍術期管理水平的提高，建議由圍手術期死亡和卒中復發風險<6%的醫療中心及術者開展CEA。

在頸動脈閉塞手術研究（Carotid Occlusion Surgery Study，COSS）中，30 d內卒中和死亡及 2 年內同側卒中的聯合終點事件在搭橋手術組和藥物治療組分別為 21.0% 和 22.7%，兩組差異無統計學意義，不支持對近期有頸動脈閉塞症狀的患者進行顱內外血管搭橋手術。

推薦意見：（1）對於近期發生TIA或6個月內發生缺血性卒中合併同側頸動脈顱外段嚴重狹窄（70%~99%）的患者，如果預期圍手術期死亡和卒中復發風險<6%，推薦進行CEA或CAS治療（Ⅰ級推薦，A級證據）。可依據患者個體化情況選擇CEA或CAS術式（Ⅱ級推薦，B級證據）。（2）對於近期發生TIA或6個月內發生缺血性卒中合併同側頸動脈顱外段中度狹窄（50%~69%）的患者，如果預期圍手術期死亡和卒中復發風險<6%，推薦進行CEA或CAS治療（Ⅰ級推薦，B級證據）。可依據患者個體化情況選擇CEA或CAS術式（Ⅱ級推薦，B級證據）。（3）當頸動脈顱外段狹窄率<50%時，不推薦行CEA或CAS治療（Ⅰ級推薦，A級證據）。（4）對於年齡≥70歲的缺血性卒中或TIA患者，考慮進行頸動脈重建術時，總體CAS風險高於CEA，可個體化選擇術式（Ⅱ級推薦，B級證據）。（5）對於症狀性嚴重頸動脈顱外段狹窄患者（≥70%）且CEA高危患者（如放射性狹窄或CEA術後再狹窄），推薦行CAS治療（Ⅱ級推薦，C級證據）。（6）對於症狀性頸內動脈狹窄患者，當無創影像學檢查顯示頸內動脈狹窄率≥70%或DSA檢查狹窄>50%且預期圍手術期卒中或死亡的風險<6%，如介入手術併發症發生風險較低，尤其是有嚴重心血管疾病合併症患者，可考慮行CAS治療（Ⅱ級推薦，B級證據）。（7）當輕型缺血性卒中或TIA患者有行CEA或CAS的治療指征時，如果無早期再通禁忌證，可在2周內進行手術（Ⅱ級推薦，B級證據）。對於計劃在卒中後1周內進行血運重建的患者，CAS風險高於CEA，可個體化選擇術式（Ⅱ級推薦，B級證據）。（8）對近期（120 d內）頸動脈動脈粥樣硬化性狹窄或閉塞導致TIA或同側缺血性卒中的患者，不推薦顱外顱內搭橋手術（Ⅰ級推薦，B級證據）。

（二）顱外椎動脈狹窄

顱外椎動脈狹窄引起的缺血性卒中占後循環卒中的10%，血運重建主要包括外科手術和經皮腔內介入治療，目前缺乏比較兩種方法的RCT。隨著血管內治療技術的蓬勃發展，手術治療現在已被血管內治療所取代，顱外椎動脈狹窄的介入治療主要包括球囊成形和支架置入術，支架置入術較單純球囊成形術能減少血管夾層和急性閉塞的發生率。1項包含 27 項顱外椎動脈狹窄干預的薈萃分析結果提示，993 例患者行血管內治療，術後 30 d內卒中發生率為1.1%，TIA發生率為0.8%。另外1項顱外椎動脈狹窄血管內治療的薈萃分析，共納入42項相關研究，1 099例顱外椎動脈狹窄患者中 84例接受球囊成形治療，1 015例接受支架治療，血管內治療的圍手術期TIA 和卒中發生率分別為 1.5% 和 0.5%，30 d卒中和死亡聯合終點發生率為 1.1%，病死率為 0.5%。椎動脈支架術試驗（Vertebral Artery Stenting Trial，VAST）和椎動脈缺血支架術試驗（Vertebral Artery Ischaemia Stenting Trial，VIST）結果均未顯示支架置入術優於最佳藥物治療；對於納入兩個研究的聯合分析也未顯示支架置入術的獲益。目前仍然沒有相關RCT證實血管內治療優於規範的藥物治療。

推薦意見：對症狀性顱外椎動脈粥樣硬化狹窄（50%~99%）患者，內科藥物治療無效時，可選擇支架置入術作為內科藥物治療輔助技術手段，但支架置入的有效性仍未充分證實（Ⅱ級推薦，C級證據）。

（三）鎖骨下動脈狹窄和頭臂干狹窄

動脈粥樣硬化多累及鎖骨下動脈和頭臂干，狹窄時可引起患側上肢缺血或鎖骨下動脈盜血綜合徵等。頭臂干狹窄嚴重時除上述症狀外，還可引起右側頸動脈系統缺血表現。有症狀的患者可考慮血管內治療或外科手術進行血運重建。血管內治療包括球囊成形術、支架置入術、旋切/旋磨術等。球囊成形聯合支架置入是最常見的血管內治療方式，術後再狹窄率低於單純球囊成形術。外科手術策略包括：頸-鎖骨下動脈搭橋術、腋-腋動脈搭橋術、頸-腋動脈搭橋術等，其中頸-鎖骨下動脈搭橋術最常見。外科手術的不同術式遠期再通率有差異，術後10年再通率達88%~95%。雖然外科手術較血管內治療遠期再通率（78.1%~84.5%）相對較高，但外科手術治療創傷大且需要全身麻醉，目前多用於手術中低危、血管內治療失敗的患者。但目前缺乏RCT對上述血管內治療或外科手術血運重建方法進行比較。

推薦意見：（1）當症狀性鎖骨下動脈狹窄（50%~99%）或閉塞引起後循環缺血症狀的缺血性卒中或TIA患者標準內科藥物治療無效時，且無手術禁忌證，推薦支架置入術或外科手術治療（Ⅱ級推薦，C級證據）。（2）頸總動脈或者頭臂干狹窄（50%~99%）導致缺血性卒中或TIA患者，內科治療無效時，且無手術禁忌證，可行支架置入術或外科手術治療（Ⅱ級推薦，C級證據）。

（四）顱內動脈狹窄

顱內動脈粥樣硬化是最常見的卒中病因之一，且與高卒中復發風險相關。責任血管狹窄≥70%的患者1年內卒中復發風險高達18%。尤其低灌注與側支循環代償不良的患者，即使給予最佳內科治療，其卒中復發的風險仍然很高。目前臨床與研究的熱點聚焦於如何識別高危的ICAS患者以及降低卒中復發的科學方法。

針對顱內動脈重度狹窄（70%~99%）且近期發生卒中或TIA的患者，3項RCT比較了血管內成形與最佳內科治療對患者臨床結局的影響。SAMMPRIS試驗（n=451）使用的是Wingspan支架系統，球囊擴張式支架治療缺血性卒中研究（Vitesse Intracranial Stent Study for Ischemic Stroke Therapy，VISSIT；n=112）使用的是Pharos支架系統，另外1項在中國開展的單中心RCT試驗（n=70）使用Wingspan或者Coroflex支架系統。3項RCT的藥物治療方法相似，包括阿司匹林聯合氯吡格雷抗栓90 d，後調整為阿司匹林單抗，同時積極控制危險因素。3項試驗結果均顯示血管內治療組30 d的腦血管事件發生率及病死率高於內科治療組。SAMMPRIS試驗的析因分析雖未能找到可從血管內治療中獲益的亞組，但是為未來進行的ICAS血管內治療研究識別出了一些潛在的高危特徵的患者，例如伴有腦小血管病、靶血管供血區陳舊性梗死灶與認知功能障礙等因素，血管內治療風險較高。另外2項比較後循環顱內、外狹窄血管內治療和內科藥物治療對患者臨床結局影響的RCT（VAST和VIST）也未能得出ICAS患者血管內治療可獲益的結論。

為了篩選潛在的適宜血管內治療的顱內動脈狹窄患者，美國FDA針對Wingspan支架治療症狀性顱內動脈狹窄患者的安全性開展了其上市後監察試驗——WEAVE試驗（Wingspan Stent System Post Market Surveillance），結果圍手術期併發症遠低於預期（2.6%比 4%），表明對於經驗豐富的醫師合理把握患者適應證能夠降低Winspan支架的相關併發症，相較於藥物治療同樣安全。2021年公布該監察試驗術後1年的血管事件和神經功能結果——WOVEN試驗（Winspan One-year Vascular Imaging Events，and Neurologic Outcomes）結果顯示，Winspan支架術後1年卒中和病死率低於SAMMPRIS試驗中的積極藥物治療組（8.5% 比 12.2%）。

2022年1項比較顱內藥物洗脫支架和金屬裸支架治療顱內動脈狹窄安全性和有效性的前瞻性、多中心、隨機對照優效性研究結果顯示，術後30 d內兩組卒中或死亡發生率差異無統計學意義[10（7.6%）比 7（5.3%），P=0.46]，術後31 d至1年內缺血性卒中發生率藥物支架組明顯低於金屬裸支架組[1（0.8%）比 32（6.9%），P=0.03]，1年內支架內再狹窄發生率藥物洗脫支架組顯著低於金屬裸支架組[10（9.5%）比32（30.2%），P<0.01]。該研究為顱內動脈狹窄血管內治療的支架選擇提供了新的證據，也需要進一步的研究證實。

目前尚沒有比較症狀性中度顱內動脈狹窄（50%~69%）患者接受血管內治療與內科藥物治療對臨床結局影響的RCT。中度顱內動脈狹窄患者標準內科藥物治療發生卒中的風險較低，且圍手術期風險並不隨狹窄程度而變化。由於針對重度狹窄患者RCT尚未證實血管內治療的顯著獲益，因此對於中度患者也暫不支持血管內治療。

1項多中心RCT納入1 377例近期輕型卒中或TIA患者，比較顱內外動脈搭橋術和藥物治療對狹窄率≥70%的大腦中動脈（n=109）或頸內動脈（n=149）患者臨床結局的影響，平均隨訪55.8個月，結果顯示與藥物治療組相比，顱內外動脈搭橋術組患者致命和非致命性卒中發生的比例更高且更早。

推薦意見：（1）對症狀性顱內動脈粥樣硬化性重度狹窄（70%~99%）患者，球囊成形術或支架置入術不應作為該類患者的初始治療方案，即使患者在卒中或TIA發作時已服用抗血小板藥物（Ⅰ級推薦，A級證據）。（2）對症狀性顱內動脈粥樣硬化性重度狹窄（70%~99%）患者，接受阿司匹林聯合氯吡格雷治療，嚴格控制收縮壓<140 mmHg以及強化他汀治療後，症狀仍有進展或卒中再發，球囊成形術或支架成形術作為內科藥物治療的輔助手段有效性尚不明確（Ⅱ級推薦，B級證據）；經嚴格和謹慎評估後可考慮給予球囊成形術或支架成形術（Ⅱ級推薦，B級證據）。藥物支架與裸支架相比可能會降低遠期支架內再狹窄及卒中事件發生風險（Ⅱ級推薦，B級證據）。（3）對症狀性顱內動脈粥樣硬化性中度狹窄（50%~69%）患者，與內科藥物治療相比，球囊成形術或支架成形術存在較高的致殘與致死風險，不支持血管內治療（Ⅰ級推薦，B級證據）。（4）對於ICAS（50%~99%）或閉塞而引起卒中或TIA的患者，不推薦進行顱內外血管搭橋手術（Ⅰ級推薦，B級證據）。

四、其他病因

（一）卵圓孔未閉

約1/4的成年人存在PFO，與中青年人的隱源性卒中密切相關。2013年發表了比較PFO封堵與抗血小板或抗凝藥物治療預防缺血性卒中復發療效的3項RCT：卒中或TIA患者封堵PFO預防反常栓塞試驗（Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulants Versus Antiplatelet Therapy to Prevent Stroke Recurrence，CLOSURE Ⅰ）、PFO與隱源性栓塞試驗（Patent Foramen Ovale and Cryptogenic Embolism，PC）和PFO封堵或藥物治療預防卒中復發試驗（Patent Foramen Ovale Closure or Medical Therapy After Stroke，RESPECT）。其中CLOSURE Ⅰ與PC試驗結果並未顯示PFO封堵獲益優於藥物治療，但RESPECT試驗的亞組分析結果顯示，PFO伴有房間隔瘤（HR=0.19，95%CI 0.04~0.87，P=0.02）或大量右向左分流者（HR=0.18，95%CI 0.04~0.81，P=0.01），PFO封堵的獲益明顯。2017年發表的PFO封堵或抗凝治療或抗血小板治療預防卒中復發試驗（Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulants Versus Antiplatelet Therapy to Prevent Stroke Recurrence，CLOSE；HR=0.03，95%CI 0~0.26，P<0.001）、卒中患者GORE®封堵PFO預防卒中復發試驗（GORE® Septal Occluder Device for Patent Foramen Ovale Closure in Stroke Patients，Gore REDUCE；HR=0.23，95%CI 0.09~0.62，P=0.002）和RESPECT的遠期隨訪（中位數5.9年）結果（HR=0.55，95%CI 0.31~0.99，P=0.046），均顯示了在預防卒中復發方面，PFO封堵的臨床獲益顯著優於藥物治療。2018年公布的伴高危PFO的隱源性卒中患者封堵治療對比藥物治療試驗（Device Closure Versus Medical Therapy for Cryptogenic Stroke Patients With High-Risk Patent Foramen Ovale，DEFENSE-PFO）也進一步證實，對於具有高危解剖特徵的PFO，包括房間隔瘤或大量右向左分流，PFO封堵優於單純抗血小板藥物治療（0比12.9%，P=0.013）。薈萃分析結果表明，經導管封堵131例PFO患者可在1年內預防1例缺血性卒中復發；經導管封堵13例PFO可在10年內預防1例缺血性卒中復發，年輕患者獲益更多。學者提出了PFO相關卒中（PFO-associated stroke）的概念，對於年齡在18~60歲的非腔隙性缺血性卒中、沒有其他明確的卒中病因、同時合併高危解剖特徵的PFO（房間隔瘤或大量右向左分流）患者，經導管封堵PFO是合理的。在年齡≤60歲的患者，PFO封堵的圍術期併發症（包括心房顫動）的發生率約為4.9%。對於年齡>60歲的患者，PFO封堵是否獲益的RCT數據極為有限，並且隨著年齡的增長，PFO封堵的圍術期併發症發生率也越高（10.9%）。

此外，在降低卒中復發方面，對於PFO伴有病因不明的非腔隙性缺血性卒中患者，抗凝治療（華法林及新型口服抗凝藥）和抗血小板治療（阿司匹林）同等有效（HR=0.73，95%CI 0.45~1.17）。對於PFO伴有深靜脈血栓或肺栓塞的非腔隙性缺血性卒中患者，抗凝治療優於抗血小板治療。如存在抗凝禁忌，可以考慮放置下腔靜脈濾器。

推薦意見：（1）對伴有PFO的病因不明的缺血性卒中患者，應進行恰當而全面的評估，以排除其他機制導致的卒中。全面評估後若認為PFO與缺血性卒中可能存在因果關係，推薦應由患者、神經科與心臟科醫師共同決策PFO封堵或藥物治療（Ⅰ級推薦，C級證據）。（2）對於18~60歲伴有PFO經全面評估仍病因不明的缺血性卒中患者，如PFO具有高危解剖特徵（房間隔瘤或大量右向左分流），選擇經導管封堵PFO以預防卒中復發是合理的（Ⅱ級推薦，B級證據）。（3）對於18~60歲伴有PFO經全面評估仍病因不明的缺血性卒中患者，如PFO不具有高危解剖特徵，與單獨抗血小板治療相比，經導管封堵PFO對預防卒中復發的獲益尚不明確，不推薦常規進行經導管封堵PFO（Ⅱ級推薦，C級證據）。（4）對於18~60歲伴有PFO經全面評估仍病因不明的缺血性卒中患者，經導管封堵PFO與華法林相比，預防卒中復發的獲益尚不明確（Ⅱ級推薦，C級證據）。（5）對不適宜經導管封堵PFO的患者，根據患者個體情況選擇抗血小板藥物如阿司匹林或抗凝藥物（包括華法林及新型口服抗凝藥；Ⅱ級推薦，C級證據）。對於合併深靜脈血栓或肺栓塞的患者，推薦抗凝藥物治療（Ⅰ級推薦，A級證據）。

（二）動脈夾層

自發性頸內動脈夾層的年發病率為（2.5~3.0）/10萬，自發性椎動脈夾層的年發病率為（1.0~1.5）/10萬。顱外頸動脈或椎動脈夾層可能由於外傷引起或無誘因自發形成，約占缺血性卒中病因構成的1%~2%。約15%的青年卒中是由頸動脈夾層引起。血管外膜夾層多導致動脈瘤樣改變，內膜夾層多導致血管狹窄。顱外動脈夾層造成缺血性卒中最常見的機制是腔內血栓形成導致的動脈到動脈栓塞。基於這一機制，使用抗栓藥物來預防卒中事件是合理的。頸動脈夾層卒中研究（Cervical Artery Dissection in Stroke Study，CADISS）納入了250例發病7 d內的症狀性頸動脈或椎動脈夾層患者，隨機給予抗血小板或抗凝治療3個月，結果顯示經過兩種抗栓治療，兩組患者主要終點事件（3個月的同側卒中復發或死亡）的發生率（2%比1%，OR=0.34，95%CI 0.006~4.23，P=0.63）差異無統計學意義。該研究繼續完成1年隨訪，抗血小板治療組與抗凝治療組同側卒中或死亡的發生率分別為3.2%和1.6%（OR=0.56，95%CI 0.10~3.21），差異亦無統計學意義。另外1項採用非劣效設計的小樣本隨機對照研究，頸動脈夾層抗栓治療與生物標誌物試驗（Biomarkers and antithrombotic TREATment in Cervical Artery Dissection trial，TREAT-CAD）結果顯示對於症狀性頸部夾層的患者，阿司匹林單藥治療3個月（300 mg/d）沒有非劣於華法林（23.1% 比14.6%，P=0.55）。CADISS和TREAT-CAD研究試驗設計和納入標準相似，但CADISS試驗中抗血小板治療組有43.7%的患者接受了阿司匹林和氯吡格雷或者阿司匹林和雙嘧達莫的雙聯抗血小板治療，TREAT-CAD研究中入組患者全部接受阿司匹林單藥治療，而動脈夾層雙聯抗血小板與單藥治療的療效差異有待進一步研究。若抗栓治療仍出現卒中事件，血管內治療可作為另一治療方案。儘管大多數夾層有自愈傾向，但仍有一部分患者會出現疾病進展和併發症包括假性動脈瘤形成等。

與顱外段頸動脈或椎動脈夾層相比，顱內動脈有相對好的內彈力膜，但中層彈力纖維缺乏、無外彈力層、外膜組織少，因此顱內動脈夾層可能伴發蛛網膜下腔出血。1項單中心、小樣本的回顧性研究結果顯示，未合併蛛網膜下腔出血的顱內動脈夾層的患者抗凝治療似乎是安全的。但是考慮到顱內動脈夾層的蛛網膜下腔出血風險，以及阿司匹林抗血小板治療出血風險低於抗凝治療，因此對顱內動脈夾層患者給予阿司匹林似乎更為安全合理。如果阿司匹林治療後卒中復發，可以考慮雙聯抗血小板或抗凝治療。然而，關於顱內動脈夾層患者抗栓治療缺乏高質量RCT，因此臨床治療應謹慎選擇，注意監測出血風險。

推薦意見：（1）對顱外頸動脈或椎動脈夾層導致缺血性卒中或TIA患者，抗栓治療至少3~6個月以預防卒中復發或TIA（Ⅰ級推薦，C級證據）。（2）對發病3個月內的顱外頸動脈或椎動脈夾層導致的缺血性卒中或TIA患者，使用抗血小板藥物或華法林預防卒中或TIA復發是合理的（Ⅱ級推薦，B級證據）。（3）對顱外頸動脈或椎動脈夾層導致的缺血性卒中或TIA患者，使用最佳藥物治療但仍出現明確的卒中復發事件時，可考慮支架植入術（Ⅱ級推薦，C級證據）。（4）對顱內動脈夾層導致的缺血性卒中或TIA患者，推薦使用抗血小板藥物治療，但需注意監測出血風險（Ⅱ級推薦，C級證據）。

（三）肌纖維發育不良（fibromuscular dysplasia，FMD）

FMD最常累及腎動脈、頸動脈顱外段和椎動脈，可導致動脈狹窄、迂曲、形成動脈瘤或夾層，目前認為腦動脈與腎動脈FMD發病率相當，約80%~90%為女性。腦血管FMD多無症狀，TIA或缺血性卒中多發生在形成動脈夾層時。在美國註冊研究中約有9.8%的患者發生缺血性卒中，13.4%的患者發生TIA。FMD的最佳藥物治療和介入治療尚不明確，使用抗血小板治療作為二級預防的推薦建議是基於目前的臨床實踐和專家意見，他汀類藥物不作為常規使用。對無症狀FMD患者不推薦血管內治療，在使用最佳藥物治療後仍出現卒中復發的患者可考慮血管內治療。FMD繼發動脈夾層和顱內動脈瘤的處理與一般人群一致。

推薦意見：（1）對於僅伴有FMD而無其他病因的缺血性卒中或TIA患者，推薦抗血小板治療、控制血壓和改善生活方式以預防卒中復發（Ⅰ級推薦，C級證據）。在使用標準內科藥物治療仍出現卒中復發的患者，使用頸動脈血管成形術可能對預防缺血性卒中有效（Ⅱ級推薦，C級證據）。（2）對於FMD伴發動脈夾層引起的缺血性卒中或TIA患者，可採用抗栓治療（Ⅱ級推薦，C級證據）。

（四）煙霧病

煙霧病發病年齡呈雙峰型分布，在兒童期（5歲左右，多為缺血型）和成年期（40歲左右，出血型和缺血型）達到高峰。傳統認為女性發病率高於男性，然而近年來隨著血管成像等神經影像技術的廣泛應用，新診斷煙霧病的患者有所增加，男性煙霧病的患病率與女性持平或略高於女性，約10%的患者有家族史。登記研究結果顯示，在首次發作中，TIA占44%，缺血性卒中占17%，出血性卒中占19%。青少年患者以缺血型表現多見，出血型所占比例隨年齡增長而增高。

煙霧病患者發生缺血性卒中或TIA時，可考慮顱內外血管搭橋手術治療。多項研究結果顯示，直接或間接血管搭橋手術可以減少卒中的復發風險，提高生活能力，改善長期預後。關於最佳手術選擇是顳淺動脈到大腦中動脈直接搭橋，還是間接搭橋，如顳淺動脈硬腦膜貼敷術或腦顳肌貼敷術，存在爭議。對220例成人缺血性煙霧病患者搭橋分析結果表明，直接搭橋手術在預防卒中復發方面優於間接旁路術。另有1項薈萃分析和1項回顧性多中心系列研究報告稱，直接和間接搭橋手術之間沒有差異，對不能接受手術治療的缺血型煙霧病患者，建議口服抗血小板治療。

推薦意見：（1）煙霧病患者發生缺血性卒中或TIA時，推薦對卒中的危險因素進行有效管理，進行個體化評估從而選擇合適的顱內外血管搭橋手術時機和方式（Ⅱ級推薦，B級證據）。（2）推薦口服阿司匹林抗血小板治療降低卒中復發風險，當無法耐受阿司匹林或效果較差時，可以選擇氯吡格雷或其他噻吩並吡啶類藥物。長期服用抗血小板藥物或服用兩種及以上抗血小板藥物存在增加出血風險（Ⅱ級推薦，C級證據）。

（五）頸動脈蹼（carotid web）

頸動脈蹼被認為是FMD的一種變異形式，從頸動脈後壁突出，並延伸至動脈腔內的薄膜樣片狀物，後來的研究發現也可見於頸動脈前壁、側壁，且這種璞結構可發生在頸動脈以外的血管，如椎動脈、鎖骨下動脈。有研究結果提示，頸動脈蹼可能為不明原因卒中的危險因素之一。頸動脈蹼相關卒中或TIA的復發率較高，在24%~56%。1項包含158例頸動脈璞患者的薈萃分析結果表明，56%應用藥物治療的患者出現卒中再發，最終72%患者採用血管成形治療（頸動脈支架或頸動脈內膜剝脫），這些患者未再出現卒中再發。1項包含24例由頸動脈蹼引起卒中/TIA的前瞻性研究，有7例出現卒中復發（包括2例雙聯抗血小板治療，3例單藥抗血小板治療，1例溶栓治療24 h內，1例未抗栓治療），而16例支架治療的患者，未出現卒中復發。

推薦意見：對於僅伴有頸動脈蹼而無其他病因的缺血性卒中或TIA患者，可給予口服抗血小板治療（Ⅱ級推薦，C級證據）。對使用標準內科藥物治療後仍出現卒中復發者，可以考慮支架置入術或頸動脈內膜剝脫術（Ⅱ級推薦，C級證據）。

（六）血管炎

卒中人群中血管炎病因占比很低。1項單中心青年卒中病因分析研究指出，青年卒中病因中，血管炎約占2%。在老年人群中，因動脈粥樣硬化危險因素增加，血管炎所占比例更小。該病根據受累動脈的大小分為小血管炎、中血管炎、大血管炎等，根據病因分為自身免疫性、感染性和腫瘤性血管炎。

高分辨核磁黑血序列可以檢測顱內血管壁結構，即顱內血管壁磁共振成像（vessel wall MRI，VW-MRI）技術可用於血管炎的診斷及療效監測。在早期活動性顱內血管炎患者中，VW-MRI可見血管壁環形增厚及壁內強化。該檢查對巨細胞動脈炎、原發性中樞神經系統血管炎、水痘帶狀皰疹血管炎等累及顱內近端大血管的血管炎診斷敏感度較高，但對於系統性紅斑狼瘡、白塞病等中小血管炎診斷存在局限性，需要結合其他實驗室檢查結果共同確定。

自身免疫性血管炎包括巨細胞動脈炎與原發性中樞神經系統血管炎等，需要根據血管炎類型，在針對卒中進行抗血小板藥物治療的基礎上，加用激素或免疫抑制劑，並建議對該類患者進行多學科隨訪。

感染性血管炎病因包括水痘帶狀皰疹病毒、HIV、結核分枝桿菌、梅毒螺旋體與隱球菌等。治療感染性血管炎及腫瘤性血管炎相關卒中，除了應用抗栓藥物等預防卒中再發相關藥物外，還需要對原發病進行積極治療。

推薦意見：（1）對自身免疫性血管炎相關卒中患者，在治療原發病的基礎上，根據病情選擇抗血小板藥物治療，並進行多學科管理（Ⅱ級推薦，C級證據）。（2）對感染性血管炎及腫瘤性血管炎相關卒中患者，在治療原發病的基礎上，根據病情選擇抗血小板或抗凝藥物治療（Ⅱ級推薦，C級證據）。

（七）抗磷脂綜合徵（antiphospholipid syndrome，APS）

APS的發病率約為2/10萬人年，男女比例大約是1∶5，其主要特徵是動靜脈血栓或高危妊娠併發症伴有抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，aPLs）持續存在，目前診斷標準正在更新。aPLs陽性是50歲以下中青年人初發缺血性卒中的獨立危險因素，大約13%的APS患者以卒中作為最初發病的臨床表現。目前還沒有專門針對卒中患者的抗血栓干預試驗，臨床專家共識傾向於使用維生素K拮抗劑（vitamin K antagonists，VKA）進行抗凝治療，INR的目標範圍為2.0~3.0。多項研究結果顯示新型口服抗凝藥物增加動脈血栓及卒中復發的風險，尤其是對於aPLs三重陽性（狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體和抗β2糖蛋白-I抗體）或有過動脈血栓史的高風險患者。近期的阿哌沙班用於APS患者血栓事件二級預防試驗（Apixaban for the Secondary Prevention of Thrombosis Among Patients With Antiphospholipid Syndrome，ASTRO-APS）共納入48例APS患者，經過1年的隨訪，接受阿哌沙班治療的患者卒中的發生率（6/23）高於接受華法林治療的患者（0/25），提示在APS患者的卒中二級預防中阿哌沙班療效不及華法林，但有限的樣本量及試驗方案的兩次更改限制了該試驗結論的可靠性。在更多的試驗如利伐沙班用於APS患者卒中預防試驗（Rivaroxaban in Stroke Patients with APS，RISAPS，NCT03684564）以及直接口服抗凝劑治療血栓性APS患者的國際註冊研究（International Registry of Thrombotic APS Patients Treated With Direct Oral Anticoagulants，OBSTINATE，NCT04262492）等，提出在明確直接口服抗凝劑在APS治療中的作用之前，不推薦新型口服抗凝藥物用於APS患者血栓事件的二級預防。

推薦意見：（1）對於孤立aPLs陽性，但不符合APS診斷標準的缺血性卒中或TIA患者，推薦單獨使用抗血小板治療以降低卒中復發的風險（Ⅰ級推薦，B級證據）。（2）對於符合APS診斷標準的缺血性卒中或TIA患者，在APS病因治療的基礎上，推薦選擇華法林抗凝以預防血栓事件復發（Ⅱ級推薦，C級證據）；華法林的合理劑量是維持INR在2.0~3.0以平衡療效和出血風險（Ⅱ級推薦，B級證據）。（3）在缺血性卒中或TIA患者，有血栓形成病史及合併三重抗體陽性的抗磷脂綜合徵患者，利伐沙班較華法林易發生血栓事件，尚不建議將利伐沙班用於血栓事件的二級預防（Ⅲ級推薦，B級證據）。

（八）癌症

卒中和癌症都是我國發病率高的疾病。據文獻報導，約15%癌症患者可合併卒中，住院期間病死率更高。癌症患者發生卒中的機制包括癌症細胞直接轉移侵犯和血液高凝狀態所致的栓塞性卒中等。其中血液高凝狀態是導致癌症患者發生缺血性卒中最常見的原因。不同類型癌症造成缺血性卒中的機制可能不同，建議未來完善癌症疾病譜與卒中的隊列關係研究，明確不同癌症發生卒中的類型和病因。癌症相關缺血性卒中常表現為累及多血管床流域的典型影像學徵象、D-二聚體升高、纖維蛋白降解產物增多、C-反應蛋白增高與腫瘤標誌物升高等。

癌症合併缺血性卒中的常用抗栓藥物包括低分子肝素、維生素K拮抗劑（華法林）和新型口服抗凝劑，但是都缺乏高質量RCT支持。最近發表的關於急性靜脈血栓栓塞患者的薈萃分析數據顯示，癌症患者使用新型口服抗凝劑顯示出與低分子肝素同樣的抗凝效果，而且比華法林有更多的優越性，比如更短的半衰期。ROCKET AF研究的亞組分析結果顯示，合併癌症的心房顫動患者使用利伐沙班與華法林相比，有相似的卒中、系統性栓塞（HR=0.52，95%CI 0.22~1.21）及非致死性出血風險（HR=1.09，95%CI 0.82~1.44）。ARISTOTLE研究亞組分析比較了合併癌症的心房顫動患者使用阿哌沙班與華法林的有效性（HR=1.09，95%CI 0.53~2.26）和安全性（HR=0.76，95%CI 0.45~1.29），得到了比較一致的結果。在包含了3項RCT的亞組分析、1項回顧性隊列研究和1項病例對照研究的薈萃分析結果顯示，心房顫動合併癌症患者使用新型口服抗凝劑顯示出比華法林更好的有效性（卒中、系統性栓塞、深靜脈血栓和全因死亡）和更高的安全性（主要器官出血）。

推薦意見：（1）對合併癌症的缺血性卒中或TIA患者，根據癌症類型與時期，結合本次血管事件的病因，評估患者獲益與風險，給予抗栓藥物治療（Ⅲ級推薦，C級證據）。（2）對同時合併心房顫動和癌症的缺血性卒中或TIA患者，在積極治療原發病的基礎上，可考慮使用新型口服抗凝劑替代華法林抗凝治療預防卒中復發（Ⅱ級推薦，B級證據）。

五、其他特殊情況的卒中二級預防管理

（一）合併未破裂顱內動脈瘤

未破裂顱內動脈瘤的總體破裂風險為每年 0.05%~2.00%。日本的1項觀察性研究結果顯示，在374例缺血性卒中患者中，MRA檢查發現3.5%有未破裂動脈瘤，這一比例與健康對照組差異無統計學意義，隨訪3個月未觀察到動脈瘤破裂。韓國1項觀察性研究結果顯示，314例缺血性卒中患者中，DSA檢查發現6.1%~6.6%的患者有未破裂動脈瘤。女性、高齡患者相對多發。這些患者接受抗栓治療，隨訪2年未觀察到動脈瘤破裂，有動脈瘤患者與無動脈瘤患者的臨床結局無明顯差異。我國1項觀察性研究結果顯示，4 033例缺血性卒中患者中，MRA檢查發現6.5%的患者有未破裂動脈瘤，隨訪3個月有動脈瘤患者與無動脈瘤患者的臨床結局無明顯差異。美國1項觀察性研究結果顯示，2 013例缺血性卒中患者中，4.7%發現合併未破裂動脈瘤，在吸菸的高血壓女性中，合併率為11.1%，在長達4.5年的隨訪中，僅1例發生了破裂，發生率為2.3/1 000人年。該研究也匯總了19個此類隊列，發現在12 781例缺血性卒中或症狀性頸動脈狹窄患者中，未破裂動脈瘤合併率為5.1%，蛛網膜下腔出血發生率為4.6/1 000人年。1項國際多中心前瞻性研究結果顯示，在120例接受靜脈溶栓治療的缺血性卒中患者中，有6.7%的患者合併有未破裂動脈瘤，出現症狀性顱內出血的比例在有/無未破裂動脈瘤兩組間無明顯差異。

推薦意見：伴有小的未破裂動脈瘤（最大直徑<10 mm）的缺血性卒中或TIA患者，抗血小板治療可能是安全的（Ⅱ級推薦，C級證據）。

（二）顱內出血後抗栓藥物的使用

缺血性卒中或TIA患者繼發顱內出血後能否啟動或何時重啟抗栓藥物缺乏循證醫學證據。腦出血後重啟或停止抗栓治療隨機試驗（REstart or Stop Antithrombotics Randomised Trial，RESTART）是1項旨在探討服用抗栓藥物腦出血患者重啟抗血小板治療進行二級預防的大規模、多中心RCT，納入537例自發性腦出血患者，發生腦出血時正在服用抗栓藥物（抗血小板或抗凝治療），將患者隨機分為干預組（重啟抗血小板治療）和對照組（避免抗血小板治療），患者隨機分組的中位時間為76 d，主要終點為再發症狀性腦出血的比例。研究結果顯示：平均隨訪期2年時，干預組主要終點事件的比例為4%（12/268），對照組為9%（23/268），校正風險比為0.51（95%CI 0.25~1.03，P=0.06）；干預組嚴重出血事件比例為7%，對照組為9%，兩組之間差異無統計學意義（P=0.27）；干預組缺血性事件比例為15%，對照組為14%，兩組之間差異無統計學意義（P=0.92）。RESTART研究在將隨訪延長到7年時得到了同樣的結果。Murthy等整合了美國麻省總醫院腦出血登記（n=1 854）等3個自發性腦出血隊列（n=2 801）數據並進行分析，發現自發性腦出血後7~39 d啟動抗血小板治療是安全的，未增加患者90 d的病死率或不良預後比例。

推薦意見：對應用抗栓藥物過程中發生腦出血的缺血性卒中或TIA患者，應評估患者接受抗栓治療潛在的風險和獲益，決定是否抗栓治療及其方案（Ⅱ級推薦，B級證據）。

六、中成藥

中成藥在我國廣泛用於缺血性卒中的防治，但缺乏高質量的臨床研究證據。1項多中心、隨機、安慰劑對照的臨床試驗結果顯示，在常規缺血性卒中二級預防策略的基礎上加用燈盞生脈膠囊，能降低缺血性卒中復發率且未增加出血等嚴重的不良事件。目前還有疏血通預防栓塞性卒中復發的大型RCT（臨床試驗註冊號：NCT03090113），其研究結果尚未公布。缺血性卒中患者可考慮使用中藥補充治療進行二級預防，以減少中長期的缺血性卒中復發、殘疾與死亡。需要進一步開展高質量的中藥製劑用於降低卒中復發等二級預防機制的基礎研究以及臨床療效與安全性的RCT。

推薦意見：中成藥對缺血性卒中或TIA的療效需更多高質量RCT進一步證實，根據具體情況決定選用（Ⅱ級推薦，B級證據）。

七、二級預防藥物依從性與長期管理

各國指南所推薦的缺血性卒中和TIA的治療建議只有在良好的依從性下才能更好地發揮效果，帶來患者臨床結局的改善。但國內外研究結果顯示，有超過1/3~1/2的患者未長期使用二級預防藥物。良好的依從性主要取決於醫療服務體系、醫院、醫生和患者等因素。在醫療體系層面，美國「跟著指南走」項目和我國的「中國卒中中心聯盟」項目通過在醫療體系內建立基於自願登記的卒中醫療質量持續監測和改進系統，顯著提升了對指南推薦建議的依從性，改善了缺血性卒中/TIA醫療服務質量。在醫院和醫生層面，中國的「金橋工程」[Intervention to Bridge the Evidence-based Gap in Stroke Care Quality（GOLDEN BRIDGE-AIS）]和巴西「BRIDGE-Stroke」（Brazilian Intervention to Increase Evidence Usage in Practice-Stroke）均通過整群RCT證實，多層面的干預措施（包括臨床路徑、預先設定的診療方案、質量協調員監督、關鍵績效指標監測和持續反饋）等可提升院內針對指南推薦建議的依從性，改善患者結局。在患者層面，中國的SMART（Standard Medical Management in Secondary Prevention of Ischemic Stroke in China）研究結果提示，採用基於指南的標準化二級預防干預在一定程度上可提高患者1年時的藥物依從性。紐西蘭的1項研究證實，回歸社區的患者在接受初級醫療服務時，基於TIA和卒中電子決策支持系統的應用可將患者按照危險分層進行藥物治療和生活方式干預，能顯著提升患者對指南推薦治療措施的依從性並降低3個月卒中復發風險。另外，對患者的長期管理，除了規範的二級預防之外，還應重視患者的心理支持和社會支持。

推薦意見：（1）對於診治缺血性卒中或TIA患者的醫療機構，應建立醫療質量監測和持續改進系統，以提高醫療機構及醫護人員對二級預防指南的依從性（Ⅰ級推薦，B級證據）。（2）建議實施多層面的干預措施（包括臨床路徑、預先設定的診療方案、質量協調員監督、關鍵績效指標監測和反饋）等以提升院內臨床醫生對二級預防等指南推薦建議的依從性（Ⅰ級推薦，B級證據）。（3）基於指南的標準化二級預防干預可能對缺血性卒中或TIA患者長期藥物依從性有效（Ⅱ級推薦，B級證據）；有條件的話可應用數位化的診療決策系統進行藥物治療和生活方式干預從而提升患者的依從性，減少復發風險（Ⅱ級推薦，B級證據）。

執筆 李子孝（首都醫科大學附屬北京天壇醫院）、彭斌（中國醫學科學院北京協和醫院）、趙性泉（首都醫科大學附屬北京天壇醫院）

專家委員會成員（中華醫學會神經病學分會常務委員、中華醫學會神經病學分會腦血管病學組委員與專家，按姓氏筆畫排序）馬欣（首都醫科大學宣武醫院）、王玉平（首都醫科大學宣武醫院）、王延江（陸軍軍醫大學大坪醫院）、王擁軍（首都醫科大學附屬北京天壇醫院）、王佳偉（首都醫科大學附屬北京同仁醫院）、王麗華（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院）、田成林（解放軍總醫院第一醫學中心）、朱遂強（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）、朱以誠（中國醫學科學院北京協和醫院）、朱武生（東部戰區總醫院）、劉軍（上海交通大學附屬瑞金醫院）、劉鳴（四川大學華西醫院）、劉尊敬（中日友好醫院）、劉強（天津醫科大學總醫院）、劉俊艷（河北醫科大學第三醫院）、孫偉平（北京大學第一醫院）、孫欽建（山東第一醫科大學附屬省立醫院）、李子孝（首都醫科大學附屬北京天壇醫院）、李新（天津醫科大學第二醫院）、李剛（同濟大學附屬東方醫院）、楊弋（吉林大學第一醫院）、肖波（中南大學湘雅醫院）、吳偉（山東大學齊魯醫院）、吳波（四川大學華西醫院）、何俐（四川大學華西醫院）、何志義（中國醫科大學附屬第一醫院）、汪昕（復旦大學附屬中山醫院）、汪銀洲（福建省立醫院）、張通（中國康復研究中心北京博愛醫院）、張杰文（河南省人民醫院）、張寶榮（浙江大學醫學院附屬第二醫院）、陸正齊（中山大學附屬第三醫院）、陳會生（北部戰區總醫院）、武劍（北京清華長庚醫院）、范玉華（中山大學附屬第一醫院）、林毅（福建醫科大學附屬第一醫院）、孟強（雲南省第一人民醫院）、趙鋼（第四軍醫大學西京醫院）、趙性泉（首都醫科大學附屬北京天壇醫院）、胡文立（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院）、胡波（華中科技大學附屬協和醫院）、施福東（首都醫科大學附屬北京天壇醫院）、駱翔（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）、秦超（廣西醫科大學第一附屬醫院）、夏健（中南大學湘雅醫院）、徐運（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院）、徐安定（暨南大學附屬第一醫院）、殷小平（九江學院附屬醫院）、郭力（河北醫科大學第二醫院）、焉傳祝（山東大學齊魯醫院）、黃旭升（解放軍總醫院第一醫學中心）、戚曉昆（解放軍總醫院第六醫學中心）、崔麗英（中國醫學科學院北京協和醫院）、彭斌（中國醫學科學院北京協和醫院）、董強（復旦大學附屬華山醫院）、韓建峰（西安交通大學第一附屬醫院）、程忻（復旦大學附屬華山醫院）、傅毅（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）、曾進勝（中山大學附屬第一醫院）、蒲傳強（解放軍總醫院第一醫學中心）、樓敏（浙江大學醫學院附屬第二醫院）、蔡曉傑（北京醫院）、管陽太（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院）、滕軍放（鄭州大學第一附屬醫院）

撰寫人員（按姓氏筆畫排序）王上、王伊龍、王碩、王晶、王春娟、王春雪、王鑠、王凌、付強、劉改芬、劉麗萍、米東華、許傑、楊曉萌、張寧、張倩、張心邈、孟霞、陳曉霖、羅崗、周宏宇、荊京、賈倩、謝雪微、廖曉凌、熊云云、繆中榮、冀瑞俊（以上人員均來自首都醫科大學附屬北京天壇醫院）、劉慧慧（蘇州大學附屬第二醫院，首都醫科大學附屬北京天壇醫院）、劉偉（北京市海淀醫院）

本文編輯：汪謀岳