巨噬細胞，不只M1和M2兩種

專職的吞噬細胞具有高效的攝取已入侵固有免疫屏障的各種顆粒的能力， 這一功能為我們提供了保護，防止對健康產生危害。 單核吞噬系統包含了單核細胞、巨噬細胞和樹突細胞（DC），其中單核細胞被認為是單核吞噬系統的前體細胞。 （不過，DC細胞也可能直接從DC前體細胞分化而來。）

不過值得一提的是，並非所有巨噬細胞均來自單核，例如那些組織駐留巨噬細胞（如中樞神經系統中的小膠質細胞等），其自我更新、增殖、起源和替代機制尚未完全闡明。

巨噬細胞的功能不僅限於吞噬和降解病原體，這些細胞也能夠將自我與非自我區分開來，因此在某些組織發育中十分重要。

目前的巨噬細胞命名比較複雜，並且由於細胞功能多樣，有時會導致混淆，因為巨噬細胞具有由微環境信號介導的功能可塑性。 通過一篇綜述，流式中文網與大家一起複習一下巨噬細胞的分類，除了經典的M1、M2之外，還有腫瘤相關巨噬細胞、CD169＋巨噬細胞、TCR＋巨噬細胞。

M1巨噬細胞是可以產生促炎細胞因子的巨噬細胞，被稱為經典型巨噬細胞，具有很強的殺死微生物特性，但是這些特異也容易引起組織破壞。

當細胞接受如下刺激時，可發生經典的巨噬細胞激活：（1）IFN-γ，主要由其他細胞類型（TH1細胞、細胞毒性T細胞和NK細胞）分泌; （2）脂多糖（LPS），革蘭氏陰性細菌外膜的組分; （3）粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF），刺激產生促炎細胞因子。

M1巨噬細胞的特徵在於分泌細胞因子如IL-1β、TNF、IL-12和IL-18的能力增強，在表型上，它們表達高水平的主要組織相容性複合體II類（MHC-II）、CD68標記和CD80、CD86共刺激分子。 最近，已經表明，M1巨噬細胞上調細胞內細胞因子信號傳導抑制劑3（SOCS3）的表達，激活誘導型一氧化氮合酶（NOS2或iNOS）產生NO。 因此，在特定條件下，M1巨噬細胞加劇了對健康有害的炎症過程（35-37）。 然而，這些巨噬細胞也具有吞噬大量病原體的能力，並能殺死細胞內的細菌。

M1巨噬細胞與疾病

炎症性腸病（IBD）：胃腸道的慢性復發性炎症。在IBD患者的小鼠模型和活組織檢查中，都觀察到SOCS3表達的增加，這與炎症的嚴重程度相關。此外，SOCS3表達已被建議作為急性或慢性炎症的細胞的有用標誌物。

系統性紅斑狼瘡（SLE）：是一種以慢性炎症為特徵的自身免疫性疾病，患者表現出IFN-γ和IRF-5水平升高。

多發性硬化症（MS）：CNS的脫髓鞘疾病。巨噬細胞在中樞神經系統中的作用似乎是雙重的。最初，顯示活化的單核細胞/巨噬細胞可能在MS急性加重期中起作用。然而，實驗證據表明GM-CSF（M1感應器）是誘導軸突再生所必需的。

類風濕性關節炎（RA）：一種自身免疫性疾病，其特徵在於導致關節破壞的滑膜的慢性炎症。巨噬細胞數量與RA患者的疾病活動相關。

1型糖尿病：一種自身免疫性疾病，其特徵在於產生胰島素的胰腺β細胞（β細胞）耗竭，並因此導致高水平的葡萄糖。在高血糖條件下，IFN-γ/ STAT1依賴性通路的活性氧中間體的產生和凋亡增加。在小鼠模型中，已經顯示β細胞增加CCL2的表達並使得胰腺中的促炎單核細胞募集和糖尿病的進展。現已發現，來自糖尿病小鼠的巨噬細胞內抗凋亡蛋白的表達水平增高，可能是促進巨噬細胞對β細胞攻擊的潛在機制。

肥胖：已被認為是導致多種疾病（如2型糖尿病）的主要危險因素。Weisberg等人顯示在小鼠和肥胖人的脂肪組織中發現巨噬細胞數目增加，並且百分比與它們的肥胖水平正相關。從瘦動物的白色脂肪組織中分離的巨噬細胞表現出M2巨噬細胞的特徵。此外，肥胖誘導M1巨噬細胞特徵性分子（如編碼TNF和NOS2的分子）的基因表達增加，這表明飲食誘導的肥胖可導致巨噬細胞的極化從M2向M1轉變。

細胞內病原體感染：如結核分枝桿菌（結核分枝桿菌）或單核細胞增生利斯特氏菌（單核細胞增生利斯特氏菌）。結核分枝桿菌可抑制M1巨噬細胞功能，從而實現逃避免疫系統殺傷。單核細胞增生李斯特菌感染期間，枯否細胞的壞死可觸發嗜鹼性粒細胞產生IL-4，導致M1向M2巨噬細胞表型的轉變，這些M2巨噬細胞可以代替死亡的枯否細胞，從而減輕炎症過程，維持肝臟動態平衡。

M2巨噬細胞

又稱替代性活化巨噬細胞。已發現一些刺激因素如CSF-1、IL-4、IL-10、TGF-β和IL-13、真菌和蠕蟲感染有利於M2亞群分化。

M2巨噬細胞在對寄生蟲、組織重塑、血管生成和過敏性疾病的反應中起著核心作用。

表型上，該群體的特徵在於巨噬細胞甘露糖受體（MMR）的表達，即CD206。然而，在2013年Jaguin等人觀察到M1和M2巨噬細胞之間CD206表達沒有差異，並提出M2巨噬細胞的特異性是CD200R膜糖蛋白的上調。 CD163被認為是M2標誌物，但最近在人體組織中檢測發現，CD163必須與轉錄因子CMAF聯合使用，才能作為M2巨噬細胞標誌物，所以單純一個CD163不能認為是M2標誌物。

M2巨噬細胞和疾病

過敏和哮喘：過敏性哮喘是一種氣道炎症性疾病，其特徵在於對不同過敏原的反應性增加，以TH2免疫應答為主（表達IL-4、IL-5、IL-13）。目前，M2巨噬細胞如何對這種病理作出貢獻還不完全清楚。在IL-4RαKO小鼠中使用卵白蛋白和屋塵蟎誘導過敏性氣道疾病的證據表明巨噬細胞精氨酸酶1+和Ym-1 +減少，但臨床病理學上未見減少。因此，關於M2巨噬細胞在哮喘病理生理學中的作用的差異可能取決於不同的因素，包括刺激的性質和暴露的時間。

蠕蟲感染：蠕蟲具有特殊的免疫策略，可以逃避宿主的免疫反應，並建立持續的感染。 M2巨噬細胞對於針對寄生蟲的足夠免疫應答是必需的，然而，M2巨噬細胞作用的確切機制尚未完全闡明。

腫瘤相關巨噬細胞（TAM）

從嚴格意義上說，TAM並不被認為是巨噬細胞中的一個亞群，因為這些細胞不是在穩態條件下存在，而是在許多腫瘤中被觀察到。 TAM是與特定病理情況相關的巨噬細胞，其活化狀態類似M2巨噬細胞。然而，也有實驗證據表明TAM不僅是一個獨特的M2髓樣細胞群體，而且還有同時具備M1和M2信號。

下表總結了TAM與M1、M2之間分子表達上的差異：

抗原CD169或Siglec-1，最初是從骨髓、淋巴結、肝和脾中分離的一種巨噬細胞亞群發現的標記。這些細胞具有結合紅細胞的能力。 淋巴結包膜下竇和髓質區、脾邊緣區中的巨噬細胞高表達CD169。到目前為止，CD169 +巨噬細胞的信號傳導途徑和活化信息還不足，與M1、M2的對比也不甚清楚。

CD169＋巨噬細胞與紅細胞生成、免疫耐受、腎臟疾病、抗病毒等密切相關。

TCR＋巨噬細胞

T細胞受體（TCR）是具有廣泛抗原特異性的抗原識別所必需的分子，與CD3形成複合物。這種複雜的TCR-CD3由8條鏈組成：兩條來自TCR，主要是αβ，偶爾有γδ，加上來自CD3的6條鏈：δε，γε和ζζ。多年來，普遍認同了TCR是T細胞唯一的，其他白細胞不能表達TCR。

然而，2006年有報導說，循環中的5-8％的中性粒細胞表達TCR-αβ複合物，中性性粒細胞中CD3依賴性TCR信號的參與，可抑制細胞凋亡並增加IL-8表達。此外，有少量嗜酸性粒細胞亞群，呈TCRγδ+和TCRαβ-，當這些嗜酸性粒細胞被CD3（非特異性刺激）活化時，可引起ROS、嗜酸粒細胞過氧化物酶（EPO）、嗜酸粒細胞源性神經毒素（EDN）和細胞因子的釋放，當被分枝桿菌配體（特異性刺激）激活時，亦可產生ROS和EPO，但是不會釋放細胞因子。此外，這個亞群還具有抗腫瘤細胞毒活性，因此嗜酸性粒細胞TCRγδ+與免疫防禦有關。

關於巨噬細胞亞群，有些文獻報導了人和鼠TCR +巨噬細胞的存在，這些TCR＋巨生細胞常表達γδ可變鏈，在細菌暴露後，會表達不同的TCRVδ庫，表明TCRγδ能針對不同細菌發生不同的適應性改變。

可見，世界之大，無奇不有。人類的研究，總是一遍又一遍的刷新我們的世界觀。你有什麼話要說嗎？

文獻源：Chávez-Galán Leslie,Olleros Maria L,Vesin Dominique et al. Much More than M1 and M2 Macrophages, There are also CD169(+) and TCR(+) Macrophages.[J] .Front Immunol, 2015, 6: 263.