21世紀經濟報導記者 季媛媛 上海報導 2月24日，第一三共與阿斯利康共同宣布，其聯合開發推廣的抗體偶聯藥物（ADC）優赫得®（ENHERTU，注射用德曲妥珠單抗，Trastuzumab deruxtecan,T-DXd）獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准單藥用於治療既往接受過一種或一種以上抗人表皮生長因子受體2（HER2）藥物治療的不可切除或轉移性HER2陽性成人乳腺癌患者。這是優赫得®經中國藥監部門授予突破性治療認定並納入優先審評審批後予以批准的首個適應症。
此次獲批基於DESTINY-Breast03臨床研究結果，這是全球首個且目前唯一在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療中頭對頭對比的ADC藥物並取得陽性結果的隨機、多中心、開放標籤III期臨床研究，其中亞洲患者占半數以上。根據該研究於2021年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上公布的數據，與對照組相比，優赫得®組的無進展生存期（PFS）具有統計學意義的顯著改善，將患者疾病進展或死亡風險降低72%。此外，無論既往是否進行了抗HER2治療、疾病史如何，所有亞組中優赫得®治療均能取得明顯PFS獲益。
中國工程院院士、中國醫學科學院腫瘤醫院藥物臨床試驗研究中心（GCP）主任徐兵河表示，DESTINY-Breast03這項研究的隨訪結果證實，與對照組T-DM1相比，接受T-DXd，也就是德曲妥珠單抗治療的患者客觀緩解率高達近80%，中位無進展生存期延長近2年，總生存也得到延長，表明T-DXd治療能夠顯著改善HER2陽性晚期乳腺癌患者的預後。
「乳腺癌是中國女性發病率最高的瘤種，其中20%的乳腺癌患者為HER2陽性。T-DXd基於其卓越的療效在中國獲批，改變了近10年乳腺癌治療格局，為中國HER2陽性晚期乳腺癌患者帶來了新的治療選擇。」徐兵河說。
HER2陽性乳腺癌陷診治難題
乳腺癌是最常見的癌症，也是全球癌症相關死亡的主要原因之一。2020年全球確診乳腺癌病例超過200萬，導致近68.5萬人死亡。在中國，乳腺癌是女性最常見的癌症，2020年新確診乳腺癌約416,371例，導致117,174例死亡。中國晚期乳腺癌患者總體5年生存率不足50%，患者在經歷傳統治療手段後5年內極易出現腫瘤復發和遠處轉移，存活時間通常較短。
HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長蛋白，在多種腫瘤表面表達，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結直腸癌。HER2過表達可能是HER2基因擴增的結果，通常與乳腺癌侵襲性強和不良預後相關。約五分之一的乳腺癌患者被確診為HER2陽性。
HER2陽性轉移性乳腺癌患者接受曲妥珠單抗和紫杉烷初始治療後，經常會發生進展，因此亟待更有效的選擇來進一步延遲進展並延長生存期。
有臨床專家在接受21世紀經濟報導記者採訪時表示，20年前談及乳腺癌，很多人都會為之色變，然而隨著科學的進步，治療手段不斷推陳出新，目前中國乳腺癌患者總體5年生存率已超過80%，北京、上海、廣州等城市三甲醫院早期乳腺癌的5年生存率達到了90%以上，與西方發達國家基本一致。
根據「健康中國」戰略規劃，「到2030年整體的癌症五年生存率再提高15%」。「隨著治療技術發展和創新藥物的上市，我國乳腺癌治療現狀已發生巨大變化，可選治療方案日益增加。比如，近些年陽性乳腺癌的靶向治療、抗HER2藥物、免疫治療藥物、ADC藥物等的出現讓患者有了更多、更新的選擇。」上述臨床專家說。
以此次獲批的ADC藥物ENHERTU為例，2022年聖安東尼奧乳腺癌大會公布的該項研究最新結果認證了優赫得®PFS優勢的生存獲益轉化。數據顯示，與對照組相比，優赫得®顯著延長患者中位無進展生存時間（mPFS）達28.8個月（對照組為6.8個月），降低患者疾病進展或死亡風險67%；且所有亞組中優赫得®治療均取得明顯PFS獲益。
此外，關鍵次要研究終點總生存期（OS） 達到了統計學意義的顯著差異，與對照組相比，優赫得®組降低死亡風險36%，雖然兩個治療組均未到達中位總生存期（mOS）；且隨著隨訪時間的延長，OS獲益具有進一步擴大的趨勢。值得指出的是，研究中優赫得®組21.1%的患者獲得完全緩解（CR），即腫瘤病灶完全消失，比對照組提升一倍。
「ADC藥物之所以如此受關注，也源於這類藥物確實有比較好的療效。從藥物的作用機制來看，更具有特異性，由於抗體攜帶的藥物靶向性更強，攜帶著細胞毒的藥物，往往這個毒素，細胞毒性更強，有高效的殺傷，例如ENHERTU，這樣的藥靶向性到腫瘤細胞，還具有旁觀者效應，療效好，安全性也不錯，所以臨床特別受到期待。」上述臨床專家說。
ADC藥物市場競爭白熱化
也是鑑於ADC藥物的有效性及安全性，目前，全球範圍內諸多企業都在加速這一市場的布局。
根據醫藥魔方數據，截至2023年1月13日，全球共有15款ADC藥物獲監管部門批准上市，其中13款為傳統小分子payload linker。在這13款產品中，毒素方面，MMAE/MMAF類有6款，喜樹鹼類、卡奇黴素類、Maytansine類各有2款，PBD類1款；linker方面，採用可裂解linker的有10款，不可裂解linker的3款；偶聯位點方面，通過抗體半胱氨酸偶聯的有9款，賴氨酸偶聯的4款。
許多本土創新藥企也在有條不紊地探索ADC領域。2022年上半年發布的《2021年度中國抗腫瘤新藥臨床研究評述》顯示，國內外多家藥企的該類產品進入臨床和臨床前階段，國內布局Trop-2 ADC藥物的企業包括復旦張江、上海詩健、科倫藥業、百奧泰及君實生物等。正在進行的臨床研究有10餘項，其中4項為國際多中心研究，4項為III期臨床研究，如在既往接受過一線或二線全身化療的無法手術或轉移性激素受體陽性、HER2陰性乳腺癌受試者中比較Dato-DXd與研究者所選化療的開放、隨機化III期研究（TROPION-Breast01）等。
針對ADC藥物研發投入火熱，管線數量蓬勃增長的情況，有證券機構醫藥行業分析師對21世紀經濟報導指出，隨著抗體偶聯技術的不斷疊代，ADC藥物越來越多的潛力將被挖掘。
而在挖掘市場潛力的同時，加強市場規範也被日益關注。為此，在2022年9月，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）再度發布《抗腫瘤抗體偶聯藥物臨床研發技術指導原則（徵求意見稿）》（以下簡稱《指導原則》）指出，生物製藥技術的發展推動抗體偶聯藥物（ADC）進入高速發展階段，使之成為目前抗腫瘤新藥研發熱點之一。尤其在腫瘤治療領域，ADC的研發持續增長，正在引領一個新的靶向治療新時代。該《指導原則》旨在對ADC 類抗腫瘤藥物的臨床研發中需要特殊關注的問題提出建議。
《指導原則》提出，臨床研發應關注同一靶抗原不同藥物間療效差異、最佳給藥方案探索等要點。此外，隨著科技進步，後續將不斷有新的ADC產品被開發運用到臨床試驗中，如雙表位或雙靶點ADC等。但可預期的是，與目前已有ADC藥物一樣，其每一個組成部分都可能會直接影響產品的安全性和有效性。
有藥企高管對21世紀經濟報導記者指出，這也意味著，ADC這一賽道的入局企業要將戰略價值作為長期考慮的方向。作為ADC企業布局者一定要藉助前沿技術瞄準差異化靶點，切勿扎堆布局熱門適應症。
「一方面，在技術平台應用上，要綜合考慮毒素、Linker、是否能增加治療窗口、毒性是否較小、療效是否能有所提升、治療周期是否能縮短等方面；另一方面，在靶點選擇上，Her2已經遍地開花，將來或成為下一個PD-1，這可能會對患者資源、醫療資源造成一定浪費。所以，ADC賽道需要更多差異化靶點的布局。」上述藥企高管說。
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