肝硬化是門靜脈血栓(PVT) 的獨立危險因素[1]，PVT在代償期肝硬化中發生率為1%~10%，而在失代償期肝硬化中可至26%[1]，年增長率為3%~17%[2]。PVT的臨床表現與形成時間、閉塞程度、累及範圍、基礎肝功能等有關，嚴重者可引起肝功能惡化，加劇門靜脈高壓，出現食管胃底靜脈曲張破裂出血、頑固性腹水、門靜脈膽管病，也可因累及腸繫膜上靜脈導致腸壞死[3]，還會增加肝移植後的病死率[4-5]，對基礎肝功能越差的患者影響可能越大[2]，但是否增加總體病死率尚有爭議。
研究[1]提示抗凝不僅可提高PVT再通率，降低PVT進展率，延緩肝功能失代償，還可提高生存率[3, 6-8]，且未增加總體出血風險[5-6, 9]，部分研究[3, 6-7, 9-10]還提示可降低靜脈曲張破裂出血風險或改善肝纖維化。據目前報導[1, 11]，直接口服抗凝藥物(DOAC)在肝硬化並發PVT中的安全性和有效性不劣於或優於傳統抗凝藥物，各相關指南和共識[2, 11-14]開始將其列入可選藥物之一，但因證據不充足，最新Baveno Ⅶ[12]也無法做出優選的DOAC及相應劑量的推薦，對適應證和療程的指導也不完善(證據級別為C1或C2)。故本文通過總結研究現況，為進一步開展多中心、前瞻性研究提供基礎。
1抗凝藥物的特點
DOAC包括Xa因子直接抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)和Ⅱa因子抑制劑(達比加群酯)，它們在肝臟中的清除率依次為65%、75%、50%和20%，餘部分在腎臟清除。DOAC存在以下優點[3]：(1)口服製劑，藥代動力學和藥效學穩定，不需要長期監測。(2)起效快，如利伐沙班30 min起效，而華法令需36~72 h(且起始時需要與肝素重疊治療)。(3)停用DOAC後，機體清除速度快(青壯年5~9 h, 老年人11~13 h)，華法令則需要20~60 h。在擬進行腹腔鏡等創傷性治療時，需要停藥等待的時間明顯縮短。2020年我國肝硬化門靜脈血栓管理共識[2]提出低分子肝素(LMWH)和DOAC在代償期肝硬化中均相對安全和有效，但DOAC在Child-Pugh C級中的安全性和有效性需要進一步研究評估。2022年歐洲肝病學會肝硬化中出血和血栓的預防及管理指南[11]、Baveno Ⅶ均提出DOAC在Child-Pugh A級中是安全的，但在Child-Pugh B級或肌酐清除率<30 mL/min時需謹慎使用，在Child-Pugh C級中不推薦使用。上述共識或指南均未推薦具體的DOAC及劑量。
2肝硬化並發PVT的抗凝適應證、療程
2.1 適應證
隨著研究證據的增多，各指南或共識的適應證在不斷改進。2020年美國肝病學會關於肝臟血管疾病、門靜脈血栓、手術相關出血的實踐指南[14]推薦：對於近期(<6個月)肝內細小亞分支的血栓或主幹閉塞<50%的血栓可考慮暫不治療，進行連續每3個月1次的影像學觀察；對近期的主幹完全或>50%閉塞的血栓，或腸繫膜靜脈血栓應抗凝治療。2020年我國肝硬化門靜脈血栓管理共識[2]推薦的主要適應證為有症狀的急性PVT、等待肝移植患者或血栓累及腸繫膜靜脈的患者。Baveno Ⅶ推薦的抗凝指征為：(1)近期完全或>50%閉塞的主幹血栓，無論是否累及腸繫膜上靜脈；(2)有症狀的PVT，無論血栓延伸範圍大小；(3)等待肝移植者，無論血栓閉塞與否或延伸範圍大小；(4)對主幹閉塞<50%的患者，若在隨訪1~3個月出現進展或累及腸繫膜上靜脈應該考慮抗凝。由這些推薦可見對有症狀的近期PVT和等待肝移植者的抗凝愈加明確，對無症狀的近期PVT需根據閉塞情況、延伸範圍、進展情況來評估，尚缺乏慢性PVT的研究數據。
2.2 療程
2020年美國肝病學會實踐指南建議諮詢專家意見。2020年我國管理共識建議6個月抗凝治療未達到血栓完全再通者，應嘗試將療程延長到12個月；在有腸繫膜靜脈血栓、腸道缺血或壞死病史、肝移植等待者、遺傳性血栓形成傾向的患者中，應考慮長期抗凝治療。Baveno Ⅶ推薦療程如下：(1)抗凝應至少持續6個月或直至血管再通；(2)等待肝移植患者至血管再通後需繼續抗凝；(3)其他患者血管再通後考慮繼續抗凝，但要權衡預防血栓復發的益處和出血風險間的平衡。有研究[6]報導停止抗凝後高達46.7%再發血栓，但目前缺乏不同療程和療效、安全性之間的相關性研究，需進一步探索不同抗凝藥物在不同人群中的適宜療程。
3肝硬化並發PVT中DOAC和傳統抗凝藥物的療效及風險對比
DOAC在該病中的藥物性肝損傷的發生率與華法令相似或更低，或比LMWH低[15]，雖然一些研究[15]報導了利伐沙班相關的急性肝損傷，包括肝細胞型、膽汁淤積型及混合型，但所有病例停藥後肝功能均恢復。目前的證據[16]提示儘管肝硬化本身已經存在肝損傷，但使用DOAC並不會進一步引起嚴重肝損傷。
因基線不同等原因導致各文獻對DOAC在該病中的大出血率報導不一[5, 17-22]，代償期中多為0~8%，失代償期中可高達20%，其中消化道出血多見(可占30%~100%)，致死性出血、顱內出血(0~2%)均偶見。程度的判斷主要參考國際血栓和止血學會的定義：(1)大出血：致死性出血；重要臟器或部位(中樞神經系統、腹膜後、心包、眼內、關節內等)有症狀的出血；血紅蛋白降低2 g/dL或需要輸注2 U以上的紅細胞。(2)微出血：不符合大出血的其他出血。出現大出血時需要停用DOAC，及時使用拮抗劑及輸血、補液，若為消化道出血，需及早行內鏡檢查和治療[2, 19]，其他部位予對症處理如機械壓迫、填塞。微出血時可暫停或減量DOAC[22]，並予對症處理，出血緩解後可恢復DOAC或使用半劑量。
PVT本身可增加肝硬化靜脈曲張破裂出血和內鏡治療後復發風險，有文獻[23]闡述約30%出現靜脈曲張破裂出血，且異位靜脈曲張更常見，而有報導[6-7]抗凝可降低靜脈曲張破裂出血風險，可能與血栓溶解後改善了肝功能、提高了門靜脈血流速度及降低了門靜脈壓有關，但活動性出血和高危食管胃底靜脈曲張在許多研究中是被排除的，未排除的大多也進行了充足的一級或二級預防，故建議有效控制後再行抗凝。嚴重血小板減少症需要謹慎抗凝，但具體閾值尚有爭議，Baveno Ⅶ提出血小板<50×109/L時PVT和出血併發症的風險均增高，需要個體化分析。
目前研究[1, 3, 6, 17, 24-28]提示DOAC在肝硬化並發PVT中的有效性不劣於或優於傳統抗凝藥物，且並未增加出血、死亡風險。其中Koh等[1]通過Meta分析發現DOAC和維生素K拮抗劑(VKA)治療的總體血栓再通率、大出血率和病死率分別是46%、7.9%和10.2%，DOAC的血栓再通率高於VKA(87.3% vs 44.1%)，而兩者間的大出血風險、靜脈曲張破裂出血風險、死亡風險均無統計學差異。Ng等[25]通過Meta分析發現DOAC治療的患者中79.5%獲得了完全+部分血栓再通率，出血率為9.80%，其完全再通率優於LMWH或VKA或無治療患者，部分再通率則未優於其他治療，而出血和死亡風險及其他治療相比均無統計學差異。Mohan等[26]的Meta分析提示LMWH組、VKA組、DOAC組的治療反應率為60.7%、66%、76.7%，出血率為7.2%、9.3%、7.9%，差異均無統計學意義，但DOAC組在治療反應率的數值上大於另兩組。
由於上述Meta分析的基礎都以回顧性研究為主，大部分研究對象處於代償期，且各研究的DOAC種類構成、劑量、療程、終點定義存在差異，雖提示DOAC是有前景的替代藥物，但該結論不適用於所有患者，尤其是失代償期患者。對於門靜脈部分或微小閉塞者是否需要抗凝存在爭議，部分學者將其排除，部分學者則將其納入，推測一方面認為其大多對預後無明顯影響，部分可自行再通，另一方認為目前暫無準確可靠的預測模型來判斷血栓將來是否進展，若無禁忌且風險可控時，抗凝可避免血栓進展造成的嚴重併發症，本文作者傾向前者，因有報導[17]這部分患者血栓進展率僅1%，全體承擔抗凝風險並不合理。另DOAC在大多研究中是同時納入多個藥物來整體分析的，獨自的研究數據稀少，無法進行不同DOAC間的對比。
4不同DOAC在肝硬化並發PVT中的獨立研究
4.1 利伐沙班
該藥是目前研究最多的藥物[2-3]，既可治療[29]也可預防[17-18]血栓形成，且提高了生存率。Hanafy等[29]通過隨機對照研究(實驗組和對照組各40例，76例為脾切除術後)發現利伐沙班(10 mg/12 h)組在PVT完全再通率和部分再通率上均優於VKA組，分別是85% vs 45%和15% vs 0，並且獲得更高的短期生存時間[(20.4±2.2)個月vs (10.6±1.8)個月]，上消化道出血率和病死率也低於VKA組，分別是0 vs 43.3%和0 vs 36.4%。Yao等[18]通過隨機對照研究(實驗組和對照組各35例, 均為脾切除後或賁門周圍血管離斷術後)發現術後預防性抗凝治療30 d並隨訪1年，利伐沙班(10 mg/d)組比LMWH+VKA組的PVT發生率低(48.6% vs 77.1%)，並且更好地改善了肝功能和凝血功能。Lv等[17]通過前瞻性隊列研究(396例，72%實施了經頸靜脈肝內門體分流術)發現，長期使用利伐沙班(10 mg/d)或依諾肝素比VKA發生再次血栓的風險低，且生存率更高，並未增加出血風險。這些不同的研究使用不同劑量(10~20 mg/d)，研究對象大多為Child-Pugh A/B級的手術患者，缺乏非手術患者的前瞻性研究數據，同時也缺乏最佳藥物劑量、療程的探索。
4.2 其他DOAC
目前依度沙班、達比加群酯、阿哌沙班在該疾病中僅有少量回顧性研究和個案報導。Nagaoki等[19]通過回顧性隊列研究報導在肝硬化並發急性PVT中，抗凝6個月時依度沙班組(20例)的血栓體積從1.42 cm3減少至0.42 cm3，而華法令組(30例)從1.73 cm3增加至2.85 cm3，前者血栓再通率高於後者，且血栓進展率低於後者，分別為70% vs 20%、5% vs 47%，而兩組消化道出血率(15% vs 7%)比較，無統計學差異。Williams等[30]對2例擬行肝移植的PVT患者予達比加群酯抗凝，在術前停藥及使用拮抗劑(idarucizumab)，雖1例有局部出血但可控，均成功渡過了圍手術期，出院後隨訪均未發現血栓相關併發症。Dibiasi等[31]也報導了1例阿哌沙班治療的PVT患者成功渡過肝移植圍手術期的個案。雖然其他DOAC的研究證據稀缺，但理論上也可能是合理的替代選擇，達比加群酯因主要經腎臟排泄，理論上受肝功能影響小，可能在等待肝移植患者中存在優勢。
5DOAC在失代償期肝硬化並發PVT中的研究
目前對失代償期患者研究較少。Noronha等[4]在LMWH/VKA治療PVT的前瞻性隊列研究(80例)中發現，基線MELD評分是PVT再通率及非肝移植生存率的獨立預測因子，MELD評分高(≥ 15)的患者獲益更大。而Mort等[20]通過回顧性研究(138例，67.4%為Child-Pugh B/C級)報導失代償期肝硬化使用DOAC出血風險明顯(32.6%)，年發生率為25.8%，主要是非靜脈曲張性消化道出血(34%)，其次為腹膜後(14.9%)及鼻出血(12.8%)，且21%患者因出血中斷了抗凝治療，而各DOAC間中斷率無統計學差異；大出血率(8%)和抗凝前低血紅蛋白水平、Child-Pugh高評分、合併HCC有關，但經過治療均得到控制，無患者因出血而死亡。Semmler等[21]進行回顧性隊列研究報導DOAC組(133例)和VKA/LMWH組(58例)自發性出血率(28.6% vs 19.0%)和手術操作相關出血率(11.7% vs 12.8%)無統計學差異；DOAC組中晚期慢性肝病患者抗凝12個月，Child-Pugh B/C級自發性出血率和大出血率均比Child-Pugh A級更高，分別是36.9% vs 15.9%，22% vs 5%，報導Child-Pugh分級是DOAC引起晚期慢性肝病大出血的獨立相關因素，而原發性肝癌和靜脈曲張與之無關。Naymagon等[5]進行了一項回顧性研究，抗凝組(86例)和無抗凝組(128例)中Child-Pugh B/C級患者均占76%，發現抗凝組比無抗凝組的血栓再通率明顯增高(69% vs 28%)，而大出血率和總生存率無統計學差異(20% vs 17%，83% vs 70%)，DOAC的安全性及有效性和傳統抗凝藥物相似。Huang等[32]通過Meta分析發現在心房纖顫合併肝病患者中使用DOAC比華法令的大出血率低，減量DOAC後可進一步降低大出血率，其中部分患者為肝硬化失代償期。
以上研究雖提示DOAC在肝硬化失代償期中的出血風險較代償期的大，但未高於傳統抗凝藥物，且也未高於無抗凝治療，和原發性肝癌的相關性尚不能確定，且有望通過調整劑量來降低出血風險，同時改善血栓再通率。另拮抗劑可使藥物安全更加有保障，但目前在我國的可及性有限，解決可及性問題將進一步推動該領域的進展。由於PVT在肝硬化失代償期中的發生率更高，且對預後影響可能更明顯，進一步開展相關的高質量研究意義重大。
6DOAC在肝硬化並發慢性PVT中的研究
慢性PVT目前並未納入抗凝治療指征，但有研究[1, 17, 22]提示這部分患者使用DOAC也可獲益。Ai等[22]進行前瞻性隊列研究，DOAC組(40例)使用利伐沙班(20 mg/d)或達比加群酯(150 mg，2次/d)，對照組(40例)無抗凝治療，發現治療組3個月和6個月時血栓完全+部分再通率均高於對照組，分別為12.8% vs 0，28.2% vs 2.6%，門靜脈血流速度的增加也優於對照組，且總膽紅素水平及Child-Pugh評分也得到改善，而兩組出血率無統計學差異。Lv等[17]的研究中90%患者為慢性PVT，在未行經頸靜脈肝內門體分流術患者中，抗凝組比未抗凝組的3年累積血栓再通率高，分別為32.8% vs 12.1%。但本文作者推測慢性PVT也可能因是否形成海綿樣變、有無症狀、進展程度、Child-Pugh分級差異等而獲益不同，可進一步設計前瞻性研究來驗證。
7小結與展望
DOAC是肝硬化並發PVT的有前景的替代藥物，據上述多項研究，其出血風險不應被過度擔憂，本中心正在進行的利伐沙班治療非門靜脈海綿樣變PVT的初步研究發現出血率為14.3%(1/7)，為輕微牙齦出血，減半量後緩解，與文獻報導相符。但治療前有條件時應行胃鏡檢查，並對高危靜脈曲張進行預防治療，也需與癌栓進行鑑別，因為後者預後差，並不推薦抗凝[28]。由於目前國內外研究數據有限，以回顧性分析為主，僅有的少量小樣本隨機對照試驗也存在缺陷，迫切需高質量研究來進一步了解DOAC在肝硬化並發PVT中的優選藥物、劑量、適宜療程，並發掘更多獲益人群及增加拮抗劑的可及性。
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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.01.031
引證本文 Citation
王世美, 伍麗萍, 胡玲. 直接口服抗凝藥物在肝硬化並發門靜脈血栓中的治療進展[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2023, 39(1): 199-204.
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