靶向治療，高效、低毒，已經問世二十多年，造福了成千上萬的腫瘤病友。不過，靶向治療有一個始終並未完全解決的難題，那就是：絕大多數晚期癌友，經過靶向藥治療後，經過一段時間後，都會出現藥物耐藥。
因此，最常見的治療模式，是這樣的：
一開始確診為晚期的腫瘤病友或者根治性治療後復發轉移的病友，先進行全面的基因檢測、分子分型等分析，看看病人是否攜帶有某種敏感突變（或者看看病人是否沒有某種預示著靶向藥耐藥的耐藥突變），從而判斷病人是否適合接受靶向藥治療。（比如EGFR突變適合奧希替尼，ALK突變適合阿來替尼，HER2擴增適合曲妥珠單抗；而沒有攜帶RAS突變、BRAF突變是腸癌使用EGFR單抗的反選條件）
一旦經過全面分析後，判斷病人適合接受某種靶向藥，病人如果不考慮經濟因素等其他理由，就會開始接受相應的靶向治療，經過或長或短的一段時間後，靶向藥出現耐藥、腫瘤開始反彈、疾病進展。
這時候，大多數醫生會再次安排基因檢測、免疫組化、FISH等檢測，嘗試查找耐藥突變。因為，一旦如果能找到相應的耐藥突變，或許還有機會嘗試更新一代的靶向藥或者聯合其他專門針對耐藥突變的靶向藥，這樣患者可以再一次獲得使用靶向藥的機會，從而提高療效、延長生存期。
這方面，最典型的就是晚期肺腺癌。假如一開始有EGFR突變，患者首選了第一代、第二代靶向藥，使用1年後出現藥物耐藥；這時候醫生推薦二次活檢或者液體活檢，看看是否有耐藥突變，尤其是是否有T790M突變，假如的確有這個經典的耐藥突變，患者就可以換用第三代靶向藥奧希替尼，從而又可以獲得一段平均為10個月的無疾病進展生存期。
當然，現在越來越多的病人，一開始查出來有EGFR突變，就直接使用第三代靶向藥奧希替尼（因為這樣做，副作用更小、總生存期更長），平均管用2年左右後，藥物出現耐藥。
接下來，怎麼辦呢？不是就沒有解藥了！還是可以二次活檢或者液體活檢，基因檢測，看看是否有某些已經有針對性靶向藥的耐藥突變（比如MET擴增、BRAF突變、ALK突變、KRAS突變、HER2擴增），假如的確有這些耐藥突變，那麼聯合使用奧希替尼和針對性的靶向藥，就是一個非常好的解決方案。
比如，那些一線奧希替尼治療後耐藥，出現MET擴增的病人，可以考慮奧希替尼+已經在國內上市的沃利替尼。去年《柳葉刀.腫瘤學》雜誌上公布的臨床研究顯示，138位MET擴增且EGFR靶向藥治療失敗的患者，接受奧希替尼+沃利替尼治療後，有效率高達48%，中位無疾病進展生存期為7.6個月，比化療的療效好不少，而且副作用小很多。
當然，以上介紹的都是常規的思路。那麼，有的病友會問了，假如晚期腫瘤病友，一開始基因檢測就提示沒有敏感突變，甚至直接就是耐藥突變，而且這種耐藥突變還沒有針對性的靶向藥上市，那麼這種病人可以硬著頭皮使用靶向藥麼？
這個答案肯定是否定的。比如沒有EGFR敏感突變的病人，哪怕一上來盲試第三代靶向藥，有效率都低於5%甚至低於3%；同理，一開始就攜帶有RAS突變腸癌病人，硬要上EGFR單抗，不僅沒有生存獲益，甚至會讓生存大打折扣。這個問題，基本沒有討價還價的餘地。
那麼，病友們還有一個問題，一開始沒有敏感突變甚至是對抗性的耐藥突變的病人，先去接受化療、免疫治療、廣譜的抗血管生成藥物，一段時間後，是否有可能轉變成有敏感突變的病人，或者讓對抗性的耐藥突變丟失，轉變成可以接受靶向治療的幸運病人？這個問題，一直以來，多數專家認為是很難的，甚至幾乎不太可能的。
不過，近期的研究顯示：一開始的對抗性耐藥突變，經過一段時間治療後，還是有一定可能性被洗脫的，從而變成可以使用靶向治療的病人。
比如一開始RAS突變的腸癌，接受一段時間的化療或者貝伐單抗聯合化療後，有可能變成RAS野生型的腸癌，從而適合接受EGFR單抗治療，最終獲得較長的生存期。
近期，日本國家癌症中心的專家就報導了幾個這樣幸運大反轉的案例。
第一個案例是一個45歲的男性，晚期KRAS突變的直腸癌，接受了標準的4線聯合治療後，由於直腸腫瘤疼痛難忍，醫生安排了一個姑息性質的原發灶切除，結果切下來的腫瘤基因檢測發現已經變成了KRAS野生型。於是，抱著試一試的心態，這個病人接受了EGFR單抗愛必妥聯合化療，結果腫瘤明顯縮小，療效維持了7個多月。
第二個案例是一個61歲合併肝轉移的乙狀結腸癌患者，第一次基因檢測就發現KRAS突變，所以一開始接受了標準的貝伐聯合化療後切除了原發灶，但是肝轉移灶一直在增大，後續又嘗試了肝動脈泵化療等多線治療，依然耐藥。走投無路了，醫生切除了一個腹腔淋巴結，做全面的基因檢測，結果發現KRAS變成了野生型。於是，也是抱著試一試的心態，嘗試了EGFR單抗愛必妥聯合伊立替康，腫瘤明顯縮小，目前療效一直維持。
第三個案例是58歲腸癌患者，一開始接受了根治性手術，術後標本提示是KRAS突變。患者術後並未接受輔助化療，結果2年後出現肝臟轉移，這個患者選擇接受肝臟的放療+全身化療以及微波消融治療，然後把轉移的肝臟切除了。切下來的肝轉移癌，基因檢測提示KRAS變成了野生型。不過，這個病人並未嘗試EGFR單抗，還是老老實實選擇了貝伐聯合化療，2年後出現了肺轉移，肺轉移穿刺活檢，第三次基因檢測發現，肺轉移灶有KRAS突變。同一個病人，三個不同部位的病灶，KRAS狀態變來變去，的確是一個非常有趣的案例。
事實上，一開始是KRAS突變的腸癌，經過一段時間的化療或者貝伐聯合化療後，再次進行穿刺活檢或者液體活檢，基因檢測後，大約會有一半左右的病人出現KRAS突變的洗脫，尤其是那些經過靈敏度極高的基因檢測手段都無法再次檢測出KRAS突變的病人，這時候選擇嘗試一下EGFR單抗，有效率還是不錯的。
針對這些發生了幸運大反轉（確診時對抗性的耐藥突變被洗脫）的腸癌病人，德國、西班牙、法國、義大利等歐洲國家，都在開展正式的臨床試驗，探索在這類患者中，嘗試利用EGFR單抗聯合化療治療這些難治性的患者，讓我們期待這些大大小小的臨床試驗，給我們帶來更多好消息。
參考文獻：
[1]. NeoRASwild-type in metastatic colorectal cancer: Myth or truth?-Case series andreview of the literature.Eur J Cancer. 2021 Aug;153:86-95. doi: 10.1016/j.ejca.2021.05.010.
[2]. Osimertinibplus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-celllung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interimresults from a multicentre, open-label, phase 1b study.LancetOncol. 2020 Mar;21(3):373-386.