21世紀第三個十年，以一場突如其來的疫情開場。由於疫情的影響，不少腫瘤病友的診治也遇到了不少的麻煩——城市交通停擺造成的出行不便、防疫需要導致就診流程的繁複、感染人數不斷增加造成的心理壓力等。

不過，在過去的2020年的1月份，國內外抗癌治療領域也有不少重大進展，尤其是在腫瘤免疫治療方面。

本文將匯總過去一個月內，PD-1抗體、PD-L1抗體等免疫檢查點抑制劑取得的五大進展。

BRAF、HER2、MET或RET突變似乎不影響PD-1療效

EGFR突變、ALK突變的晚期非小細胞肺癌，接受靶向治療後療效很好，生存期較長；不過這類突變，會明顯降低PD-1抗體的療效，甚至有回顧性研究提示EGFR突變可能導致PD-1抗體爆發進展。

除了EGFR和ALK突變，晚期非小細胞肺癌患者中，還有一小部分患者攜帶BRAF突變（對應的靶向藥是達拉非尼+曲美替尼）、HER2突變（對應的可能的靶向藥是T-DM1）、MET突變（對應的可能的靶向藥是克唑替尼、INC280、沃利替尼等）和RET突變（對應的靶向藥是LOXO-292、BLU-667等），這些患者如果靶向藥買不到/買不起或者耐藥後，是否可以考慮免疫治療呢？這些少見突變，是否會影響PD-1的療效呢？

上個月，JTO雜誌發表了一項回顧性研究，初步回答了上述問題。

法國的21家醫院一共匯總了107名攜帶BRAF、MET、RET或HER2突變的接受PD-1抑制劑治療的晚期肺癌患者，其中包括44名BRAF突變的病友、23名HER2突變的病友、30名MET突變的病友、9名RET融合突變的病友，其中45名病友做了PD-L1染色，34名患者PD-L1表達超過1%。

接受PD-1抑制劑之前，大多數患者已經接受過其他方案治療。接受PD-1抑制劑治療後，療效維持的中位時間為15.4個月，無疾病進展中位時間為4.7個月，中位總生存期為16.2個月。

有效率方面：

• BRAF V600突變病友，有效率26%；BRAF 非V600突變病友，有效率33%。
• HER2突變病友，有效率27%。
• MET突變病友，有效率38%。
• RET突變病友，有效率38%

這一串數字，和未經選擇的基因突變野生型的患者，基本相當，甚至還略好一點。而PD-L1的表達依然有預判療效的功能：PD-L1陰性的病人，中位無疾病進展生存時間為3.0個月，中位總生存時間為13.3個月；PD-L1陽性的病人，中位無疾病進展生存時間為4.3個月，中位總生存時間為35.2個月。下圖有更詳細的數據：

綜上所述，對於BRAF、MET、HER2、RET突變的晚期非小細胞肺癌患者，在靶向治療不可及或者失敗的條件下，可以考慮PD-1抗體治療，尤其是聯合治療（聯合化療，或者聯合抗血管生成藥）。

K藥聯合溶瘤病毒用於肉瘤，初戰告捷

溶瘤病毒T-VEC自從三年前在歐美國家上市用於惡性黑色素瘤以後，最近好久都沒有新的消息。經常有病友諮詢這個藥，上個月終於迎來的新的數據：PD-1抗體K藥聯合T-VEC用於晚期肉瘤，2期臨床試驗結果不俗。

晚期軟組織肉瘤，只有少數幾種亞型（腺泡軟組織肉瘤、多形性未分化肉瘤、去分化脂肪肉瘤等）可能對PD-1抗體單藥有效。20名晚期軟組織肉瘤患者，包括5名平滑肌肉瘤患者、3名血管肉瘤患者、2名多形性未分化肉瘤患者、3名未分化肉瘤患者以及7名其他亞型的肉瘤患者，標準治療失敗後，接受K藥聯合T-VEC治療。

結果顯示：有30%的患者在治療6個月後達到了客觀有效（指的是腫瘤縮小超過30%），延長觀察隨訪時間後有35%的患者達到了客觀有效，疾病控制率為70%，療效維持的中位時間是56.1周。

這樣的數據，比單藥治療的歷史數據（未經選擇的晚期肉瘤接受PD-1抗體單藥治療，有效率大約在10%左右）要好，支持進一步研究該組合療法用於晚期肉瘤的潛力。

雙免疫治療用於神經內分泌腫瘤高級別患者更有效

神經內分泌腫瘤，是一類特殊的惡性腫瘤，主要分布於胰腺、腸道、肺部等身體各處，根據癌細胞的分裂指數可以分成3個等級：低級別、中級別和高級別，前兩者一般分化較好的、惡性程度較低，後者分化較差、癌細胞增殖速度較快、惡性程度較高。

目前，治療晚期神經內分泌腫瘤，主要靠索坦、依維莫司、長效奧曲肽以及放射性核素等治療；針對高級別的神經內分泌腫瘤（也稱為：神經內分泌癌），化療也是一種選項。

一直以來，免疫治療在神經內分泌腫瘤中的數據都不多。

近期，一項小規模的II期臨床試驗數據揭曉，32原發灶不位於胰腺癌的晚期神經內分泌腫瘤患者接受了雙免疫治療（PD-1抗體O藥聯合CTLA-4抗體Y藥），其中包括18名高級別神經內分泌腫瘤病友。

總的有效率為25%，其中包括1名患者腫瘤完全消失——拆開來看，高級別神經內分泌腫瘤患者有效率為44%；而低中級別神經內分泌腫瘤生長緩慢，不太容易引起免疫系統識別，有效率較差，14名患者無1例客觀有效（不過有2例患者疾病穩定超過半年）。

PD-1用於肺肉瘤樣癌，控制率65%

肺肉瘤樣癌，是非小細胞肺癌中一種特殊的類型。這類病人，有兩個鮮明的特點；一個是有較高的比例（20%-30%）的MET突變；第二個是有較高比例的PD-L1陽性率。因此，這類患者，業內普遍估計對免疫治療或許是有效的。

近期JTO發布了一項臨床試驗數據，37名肺肉瘤樣癌患者，絕大多數都是其他治療失敗的患者，接受PD-1抗體治療，有效率為40.5%，控制率為64.8%。的確比其他未盡選擇的非小細胞肺癌患者的有效率高1倍左右。

該研究團隊檢測了入組患者的PD-L1表達，發現其中70%的患者都是陽性的，的確符合業內普遍的估計。PD-L1陽性的患者，有效率為59%；PD-L1陰性的患者，有效率為0%。

K藥聯合侖伐替尼治療六大實體瘤，頗具前景

PD-1抑制劑聯合抗血管生成藥物（貝伐單抗、各種替尼等）在晚期腎癌、肝癌等眾多實體瘤中已經做出了成功的三期臨床試驗，在其他實體瘤中也有不俗的表現。

這樣一種組合療法，近期不斷爆出好消息；比如，JCO雜誌上周就發布了一個137名患者參加的II期臨床試驗結果。晚期腎癌、子宮內膜癌、肺癌、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌、惡性黑色素瘤患者接受K藥聯合侖伐替尼（20mg每天一次）治療。

結果顯示：30例腎癌的有效率是63%，23例子宮內膜癌的有效率是52%；21例惡性黑色瘤的有效率為48%；22例頭頸部鱗癌的有效率為36%；21例非小細胞肺癌的有效率為33%；20例尿路上皮癌的有效率為25%。療效維持的中位時間從8.2個月到20多個月不等；中位無疾病進展生存時間從4.7個月到19.8個月不等。最常見的不良反應是乏力、腹瀉、高血壓和甲狀腺功能減退。

在這場疫情風暴中，這些抗癌治療領域中的進展正如一股清流，讓廣大患友看到了新的曙光。希望咚友們多多保重身體，同時我們也期待這場疫情趕快過去，天佑中華！

參考文獻：

[1] Efficacy and safety of anti-PD-1 immunotherapy in patients with advanced Non Small Cell Lung Cancer with BRAF, HER2 or MET mutation or RET-translocation. GFPC 01-2018.,Journal of Thoracic Oncology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.12.129.

[2] Objective Response Rate Among Patients With Locally Advanced or Metastatic Sarcoma Treated With Talimogene Laherparepvec in Combination With Pembrolizumab: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2019.6152

[3] A Phase II Basket Trial of Dual Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Blockade in Rare Tumors

(DART SWOG 1609) in Patients with Non-Pancreatic Neuroendocrine Tumors. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3356

[4] Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Lung Sarcomatoid Carcinoma. J Thorac Oncol. 2020 Jan 25. pii: S1556-0864(20)30054-X

[5] Phase IB/II Trial of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma, Endometrial Cancer, and Other Selected Advanced Solid Tumors. https://doi. org/10.1200/JCO.19.01598