醫生認知調研——復發\轉移頭頸部鱗癌一線治療決策的優化選擇：
在2019年ASCO年會上，KEYNOTE-048研究大放異彩，而FDA也基於該研究，批准了帕博利珠單抗單藥方案在CPS≥1人群，以及帕博利珠單抗聯合鉑類及5Fu方案應用於復發轉移頭頸部鱗癌晚期一線的治療。但在2019年底EMA審核該上市申請的過程中，披露了更多的數據，而最終獲批的適應症也更新為：不論帕博利珠單抗單藥方案還是聯合化療方案，都僅限於CPS≥1人群。為什麼會有這樣的差異呢？接下來，我們一起來詳細的解讀和分析KEYNOTE-048研究的數據。
免疫單藥方案篩選真正的獲益人群是關鍵
免疫單藥方案存在著ORR「客觀有效率」和PFS「無進展生存期」都遠低於標準治療組的西妥昔單抗聯合化療方案的情況，尤其是疾病進展的發生率遠高於靶向聯合化療方案（CPS≥1人群中，PD率為38.9% vs 12.9%），應慎重選擇和密切監測。
免疫單藥方案的部分數據披露顯示，在CPS=1-19的患者中，免疫治療單藥與靶向聯合化療方案相比，並未帶來OS數據上的獲益，而ORR和PFS更差。說明OS數據的優效性主要是由於CPS≥20人群的數據優勢驅動。
在2020年V1版的NCCN頭頸部腫瘤指南更新中，復發/轉移頭頸部鱗癌一線治療的優選方案上，帕博利珠單抗單藥方案也僅在CPS≥20人群中才作為一類證據進行推薦，CPS≥1人群中僅作為2A類證據進行推薦。
免疫＋化療是否1+1＞2？
免疫聯合化療方案雖然一定程度上彌補了免疫單藥方案ORR和PFS低的不足，但DoR「應答持續時間」卻受到了影響，從單藥方案的22.6個月降低為聯合方案的6-7個月左右。而且，在CPS≥20人群中，免疫聯合化療方案疾病進展的發生率是靶向聯合化療方案的2倍左右。
歐盟在審核帕博利珠單抗聯合化療方案時，將適應症也限制為CPS≥1的人群，這是為什麼呢？在EMA公開的相關審核文件中，披露了免疫聯合化療方案在CPS<1人群中的療效數據，發現對比靶向聯合化療方案，並未帶來總生存獲益，而ORR及PFS的數據反而更差一些。
而2019年ESMO Asia會議中，KEYNOTE-048研究的亞洲人群亞組數據也更詳細的進行了匯報。免疫單藥方案在CPS≥20人群中也再次顯示了優效性，而讓人奇怪的是，免疫聯合化療方案不論在所有亞裔人群還是CPS≥1或≥20人群中，都未能顯示出OS獲益。
由此可見，免疫聯合化療方案並未在所有人群都達到1+1＞2的效果，尤其是亞裔人群和CPS＜1的人群。研究結果提示我們，免疫與化療聯合的療效協同性和真正獲益人群，還需要進一步深入研究。
一線治療決策前CPS檢測是關鍵
整體而言，對於復發/轉移頭頸部鱗癌患者來說，應該先行CPS檢測，再進行相應方案的選擇。如果CPS>=20，則優選帕博利珠單抗的免疫單藥方案進行治療；如果CPS在1-19的人群中，可以選擇免疫聯合化療方案，也可以選擇西妥昔單抗聯合化療方案；而CPS<1或未檢測人群中，應優選西妥昔單抗聯合化療方案。
在EMA披露的數據中，KEYNOTE-048研究還進行了TPS的檢測，但結果讓人非常疑惑。不論是免疫單藥還是免疫聯合化療方案，都是在TPS<50%的人群中有優效性，這和我們對TPS人群的認知有非常大的不同。因為免疫單藥方案在二線治療的兩個大型三期隨機對照研究中，都是TPS越高，患者生存數據越好。
這說明在一線治療決策前，應該進行CPS的檢測，而TPS可能並不適宜代替CPS進行優勢人群的篩選。
免疫治療超進展的風險管理
隨著免疫治療的熱潮席捲，越來越多的頭頸部鱗癌患者選擇應用此類治療。但根據一些回顧性數據發現，免疫治療的超進展現象發生率比較高，且危害患者的生存預後。
免疫超進展，顧名思義就是在使用免疫治療藥物後，腫瘤不僅沒有得到控制，反而以非常快的速度增大。目前，更多以時間、腫瘤負荷和生長速度三個維度去判斷超進展的發生，主要包含：治療失敗時間＜2個月，腫瘤負荷比基線期增長≥50%，免疫治療後腫瘤生長速度是治療前的2倍以上。
有研究顯示，頭頸部鱗癌中免疫超進展的發生率甚至達到29%，其中區域復發患者甚至高達39%，而發生超進展的患者，PFS顯著降低，OS數值也減少了2個月。
2019年ESMO發表的一篇壁報研究數據也同樣證實了超進展的不良生存預後，其中未及時將免疫治療轉化為挽救性治療的患者，生存期從8.3個月驟降至2.6個月。
因此，免疫治療前充分的風險告知，治療中的密切監測以及出現超進展儘快轉換為挽救性治療，是對免疫超進展進行風險管理的關鍵。
頭頸部腫瘤的免疫治療時代已開啟大幕，如何更有效地使用我們手中現有的武器，更合理地進行治療策略的選擇和布局，需要更多的思考和不斷的驗證。
希望本次專題的分享能給您的臨床實踐帶來些許助力，敬請期待下一專題《全程布局正當時：頭頸部腫瘤全程管理治療決策的思考》，謝謝！
號外！號外！
醫脈通腫瘤科即將推出「頭頸E學院」-頭頸腫瘤醫生專屬平台，為您帶來最前沿的學術資訊，助力頭頸腫瘤醫生的線上學習及交流。敬請期待！
參考文獻：
[1]Presented by Danny Rischin for KN-048 at 2019 ASCO Annual Meeting.
[2]Presented by Nuttapong Ngamphaiboon for KN-048 Asia vs Non-Asia Subgroup Analysis at 2019 ESMO Asia Meeting.
[3]Keytruda EPAR assessment report variation, November 2019.
[4]NCCN Head and Neck Cancer Guideline, 2020.V1.
[5]Kim CG, et al. Ann Oncol, 2019.
[6]Saâda-Bouzid, et al, Ann Oncol, 2017.
[7]Salvatore Alfieri. 2019 ASCO Poster 6029.