編者按：尤文肉瘤及骨肉瘤是較為少見的惡性腫瘤，預後較差。抗血管生成治療是較為有前景的治療策略之一。近期， Lancet Oncology雜誌發表了多靶點血管靶向藥物——卡博替尼治療尤文肉瘤及骨肉瘤的療效及安全性研究。筆者進行摘要編譯，以饗讀者。
作者：醫者仁心
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研究背景
尤文肉瘤及骨肉瘤的治療仍然極富臨床挑戰，患者的中位OS僅有12個月左右，目前尚無標準的治療方案。既往研究顯示，HFG/MET通路的激活可能導致肉瘤的進展。異常新生血管在骨肉瘤及尤文肉瘤的轉移中發揮重要作用。74%的骨肉瘤患者表達VEGFA，且PFS在VEGFA陽性的患者較陰性的患者更差，在尤文肉瘤中同樣有相似的發現。
卡博替尼是針對VEGFR2及MET的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，體內及體外研究均發現，該藥可抑制骨肉瘤及尤文肉瘤的細胞生長，通過與國家癌症中心合作，法國肉瘤協作組設計這一II期臨床研究，探索卡博替尼在晚期尤文肉瘤及骨肉瘤患者中的療效及安全性(CABONE研究)。
研究方法
CABONE研究是一項單臂、多中心、前瞻性2期臨床研究。入組患者均為年齡＞12周歲且組織病理學確認的晚期尤文肉瘤及骨肉瘤患者，患者PS評分0-1分且器官儲備功能良好。研究不對患者的既往治療線數進行嚴格限定。對於尤文肉瘤的患者，在組織病理學診斷的基礎上需進一步通過螢光原位雜交或RT-PCR的方法評估EWS基因突變。治療開始前需要有21天洗脫期。
主要排除標準包括既往接受過卡博替尼治療的患者或入組前21天接受過骨轉移放療的患者及首劑治療前2周接受過其他任何小分子藥物治療的患者。符合入組標準的患者接受卡博替尼60mg/天(16周歲以下接受40mg/天的治療劑量)，每28天一個治療周期。治療應當持續進行，直至疾病進展、不可耐受的毒性反應，患者撤銷之情同意。
實驗室檢查在基線、第2周、第4周及以後每4周進行一次。卡博替尼允許從60mg減量至40mg並進一步減量至20mg的劑量，允許治療暫時中止，但中止時間超過28天的患者應當停止卡博替尼治療。每8周進行一次療效評估。PETCT在基線及治療後第一周期分別檢查一次，並基於PERCIST 1.0標準進行代謝反應的評估。
尤文肉瘤的主要研究終點為6個月內的ORR，骨肉瘤的治療終點分別為ORR及6個月的PFS率，次要研究終點包括6個月的PFS率(僅對於尤文肉瘤的患者而言)、最佳反應、1年及2年的PFS率和OS率、代謝反應及安全性。預設的探索性分析包括分析VEGF-A、HGF及可溶性VEGFR2和MET與療效之間的相關性。
該研究基於Simon’s兩階段設計法，在尤文肉瘤組，H0和H1分別為5%和20%，I類錯誤和把握度分別設定為5%和20%，共需要41例患者(其中第一階段需要21例患者)；在骨肉瘤組，ORR的H0和H1分別為5%和20%，6個月PFS率的H0和H1分別為25%和50%，同樣需要入組41例患者(其中第一階段需要21例患者)。所有接受至少1個周期卡博替尼治療的患者進行療效及安全性分析。
探索性事後分析包括：1、生長校正指數(GMI, 定義為卡博替尼的PFS與最近一次治療方案的PFS之比，大於1.33認為有意義)；2、卡博替尼治療1周期後，代謝反應與患者PFS及OS之間的關係。
研究結果
2015年4月至2018年7月，共計90例患者入組(每組各45例)，尤文肉瘤組和骨肉瘤組分別有6例和3例患者因方案違背，排除療效分析人群，因此兩組分別有39例和42例患者納入療效分析人群(圖1)。
圖1 患者入組流程圖
患者臨床病理特點如圖2。尤文肉瘤組和骨肉瘤組分別有93%和62%的患者接受過前線治療，中位治療線數均為2線。
圖2 患者臨床病理特點
經過中位31.3個月的隨訪，尤文肉瘤組分別有8%和33%的患者仍然接受治療和仍然存活，ORR為26%，49%的患者最佳療效評估為穩定，其中38%的患者瘤體在穩定中有縮小；骨肉瘤組經過中位31.1個月的隨訪後，分別有7%和24%的患者仍然接受治療和仍然存活，ORR為12%，62%的患者最佳療效評估為穩定，其中33%的患者瘤體在穩定中有縮小(圖3)。
圖3 患者接受治療後的瀑布圖
尤文肉瘤組患者的PFS和OS分別為4.4個月和10.2個月，6個月、12個月和24個月的無進展率分別為33%、18%和5%，OS率分別為84%、48%和14%。腫瘤有代謝反應的患者比例為42%，評估為部分代謝反應、穩定代謝反應和進展代謝反應的患者，其PFS分別為5.4個月、4.2個月和2.7個月；骨肉瘤組患者的PFS和OS分別為6.7個月和10.6個月， 6個月、12個月和24個月的無進展率分別為52%、9%和9%，OS率分別為78%、38%和23%。腫瘤有代謝反應的患者比例為42%，評估為部分代謝反應、穩定代謝反應和進展代謝反應的患者，其PFS分別為7.2個月、5.4個月和1.8個月。
圖4 患者的PFS和OS
就安全性來講，最常見的3度及以上不良反應分別為低磷酸鹽血症(尤文肉瘤和骨肉瘤組分別為11%和7%)、AST升高(尤文肉瘤和骨肉瘤組分別為4%和7%)、手足綜合徵(尤文肉瘤和骨肉瘤組分別為7%和4%)、氣胸(尤文肉瘤和骨肉瘤組分別為2%和9%)及中性粒細胞減少(尤文肉瘤和骨肉瘤組分別為4%和9%)。68%的患者出現嚴重不良事件，21%的患者因治療相關的不良反應導致劑量降低，無患者因治療導致的不良反應死亡。
文獻來源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204519308253