在人類種肆虐的瘧疾，是由瘧原蟲感染人類導致，而瘧原蟲是通過雌性蚊子叮咬而傳播給人類，甘比亞按蚊是瘧疾的主要傳播者。
在過去20年里，青蒿素等抗瘧疾藥物的使用，以及經殺蟲劑處理的蚊帳在瘧疾流行地區的廣泛發放，已大大降低了瘧疾發病率，因此挽救了數百萬人的生命。
而如今，瘧原蟲對青蒿素的抗藥性開始出現，而攜帶瘧原蟲的蚊子對殺蟲劑種的有效成分擬除蟲菊酯也發展出了很強的抵抗力。如今，瘧疾依然在肆虐，2017年非洲估計有2.19億例瘧疾病例，導致435000人死亡，因此，除了解決瘧原蟲的抗藥性，研究蚊子對殺蟲劑的抗藥性同樣迫切。
近日，英國利物浦熱帶醫學院的研究人員在國際頂尖學術期刊 Nature 雜誌上發表了題為：A sensory appendage protein protects malaria vectors from pyrethroids 的研究論文。
這項研究發現，攜帶瘧疾的蚊子的腿中進化出一種化學感應蛋白，使它們對用殺蟲劑處理過的蚊帳具有抵抗力。這項研究為抗擊瘧疾等蟲媒病帶來了新思路，同時也表明，面對人類的追殺，蚊子沒有束手就擒，而是通過進化為自己的生存而戰。
作者分析了來自布吉納法索和象牙海岸地區的甘比亞按蚊種群抗藥性的基因表達譜，確定了多種新的抗藥性機制，其中，通過高擬除蟲菊酯電阻和低PBO（擬除蟲菊酯網中含有胡椒基丁醚（PBO），是一種由細胞色素P450引起的代謝抗性的有效抑制劑，是細胞色素P450迄今為止最有效的抗性機制。通過阻止這種抗藥性機制，PBO-擬除蟲菊酯網可恢復對殺蟲劑的敏感性，從而在新陳代謝抗藥性盛行的地區減少瘧疾病例）的協同篩選，發現有一種結合蛋白家族，即感覺性附肢蛋白（SAP2），在這些人群中特別高表達，而SAP2是化學感覺蛋白（CSP）家族的成員，CSP是一種僅在節肢動物中發現的可溶性蛋白，有研究證明擬除蟲菊酯殺蟲劑可以引起誘導CSP家族的成員產生。
研究過程：
1、驗證CSP表達升高是否與擬除蟲菊酯的抗藥性相關：與對照組相比，具有擬除蟲菊酯抗性的蚊子 SAP2和CSP6顯著高表達。
2、確定了CSP在多個組織中的表達定位，這些區域是蚊子與蚊帳的主要接觸點：腿，頭和觸角；主要的排毒組織：馬氏小管和中腸；生殖器；腹部。
3、擬除蟲菊酯是否可以誘導CSP基因型表達：暴露後4 h後， SAP2，SAP1、 CSP3、CSP4、CSP6和CSP1在多種組織（包括腿）中被誘導出現，而CSP4、CSP6和CSP1隻在單個組織（腿）中被誘導。
4、反向驗證：RNA干擾（RNAi）使這些蚊子的CSP沉默（沉默SAP2幾乎完全恢復了對擬除蟲菊酯溴氰菊酯的敏感性），然後將其分別暴露於殺蟲劑（不同類型擬除蟲菊酯，氨基甲酸酯和有機磷酸鹽）中，試驗證明，暴露於其他類別殺蟲劑後，未觀察到明顯死亡率變化，表明該沉默CSP基因對擬除蟲菊酯類殺蟲劑具有特異性。
5、接下來逐個沉默CSP基因，發現，沉默其他CSP（SAP3、CSP4和CSP6等）對殺蟲劑類別所導致的死亡率無影響，但沉默SAP2可以特異性影響擬除蟲菊酯—溴氰菊酯所導致的死亡率，試驗結果可以直接將這種蛋白質的功能與對殺蟲劑的抗性聯繫起來。
6、為了確定化學感應蛋白是否充當了擬除蟲菊酯結合蛋白，在大腸桿菌中異源表達了與SAP2密切相關的兩個CSP（SAP1和SAP3），並使用螢光標記N-苯基-1-萘胺和一組殺蟲劑（溴氰菊酯、氯菊酯和α-氯氰菊酯），將其組合併進行了競爭性結合測定：結果表明擬除蟲菊酯與SAP2具有比其他SAP蛋白更高的特異性結合能力。
7、使用甘比亞按蚊（Anopheles gambiae） 1000基因組計劃的數據和進一步的從頭測序，在基因水平處尋找特異性選擇的證據：田間樣品的縱向測序和來自野生物種的可用轉錄組數據表明，該機制已在西非的多個國家中選擇，突出了其在田間環境中的相關性。
化學感應蛋白代表了以前未知的耐藥性類別，這項發現為恢復按蚊對擬除蟲菊酯的敏感性提供了新的機會，同時，SAP2與擬除蟲菊酯具有高特異性，當SAP在蚊帳上時，它們會隔離擬除蟲菊酯，後者會穿透蚊子表面，也許可以阻止殺蟲劑通過促進其分解而對神經系統產生的毒性作用，這對將來確定化學感應蛋白在功能和空間上是否與其他抗性機制相互作用以及如何相互作用，以指導抗性管理策略的優化設計至關重要。
消除瘧疾的道路仍然漫長，這項研究表明，面對人類的殺蟲劑，它們沒有束手就擒，二是發出了明確的信號：為生存而戰。
儘管這項研究為扭轉蚊子對殺蟲劑的抗藥性提供了希望，但它也凸顯了這些蚊蟲在逃避環境傷害等方面的熟練程度，按蚊在非洲存在的時間已超過上億年，比人類和人類祖先存在的時間要長的多，顯然，我們對蚊子對殺蟲劑抗藥性的理解還遠遠不夠，繼續深入研究並掌握其產生等的根本性機制才能有效應對不斷變化的挑戰。
參考連結：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1864-1