三陰性乳腺癌（TNBC）是每個女性的噩夢，一方面，它激素受體或HER2都是陰性，因此內分泌治療和HER2靶向治療對它都無效，一般只能靠化療藥物，效果不理想。另一方面，它又恰巧是所有乳腺癌中最惡性的一種，發展迅速，容易轉移和復發。因此預後極差。近年來，分子靶向和免疫治療在很多癌症中都大放異彩，而對於三陰乳腺癌的進展和突破卻很少，這是因為每個TNBC腫瘤具有不同的基因組成，找到可以指導治療的特異性靶標是一項艱巨的任務。
2020年3月，在第37屆年度 邁阿密乳腺癌會議® 上，匯集了世界一流的腫瘤研究小組，外科，內科放療科以及遺傳學家，病理學家和支持護理專家們共同探討改善三陰乳腺癌患者預後的方法。多學科專家小組公布了針對這一致命癌症的新型療法。
新型抗體-偶聯藥物為三陰性乳腺癌患者打開長生存大門！
目前，已有多種新的抗體-偶聯藥物（ADCs）被證實用於已經過多種治療的轉移性乳腺癌患者時仍能獲得很高的緩解率。正在研發的這些抗體中，大部分以三陰性乳腺癌（TNBC）的細胞表面標誌物TROP-2、LIV1、HER2和HER3作為靶點。
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疾病控制率45%！Sacituzumab Govitecan成為三線主力！
sacituzumab govitecan（IMMU-132），一種新型抗體 - 藥物偶聯物，由SN-38（伊立替康的活性代謝產物）與靶向滋養層抗原-2（Trop-2）的人源化單克隆抗體偶聯組成。Trop-2在許多上皮癌中過度表達，並且與侵襲性腫瘤生長和低存活率相關。[它]在超過95％的三陰性乳腺癌中過度表達，因此它是一種在三陰乳腺癌中普遍表達的抗原，sacituzumab govitecan能夠將更高劑量的化療藥物輸送到癌細胞，同時幫助保護正常細胞。
2016年2月，FDA授予了IMMU-132突破性藥物地位，因為它挑戰了史上最難治的腫瘤之一—三陰乳腺癌，而且是多線治療失敗的患者，一半以上的患者接受過5種藥物的治療，臨床控制率還達到驚人的70%。
在本次大會上，IMMU132更新了針對三陰乳腺癌的臨床數據：作為三線治療方案，IMMU132的有效率高達33.3%，疾病控制率高達45%，74%的患者至少出現過一次腫瘤縮小！
臨床設計：
108位三陰乳腺癌患者，59%的患者至少用過4種藥物治療之後失敗。
結果顯示：IMMU132的有效率高達33.3%，疾病控制率高達45%，而且74%的患者至少在一次CT檢測中發現了靶病灶縮小；一旦有效，IMMU132的療效持續時間7.6個月；所有患者的無進展生存期5.5個月，中位生存期高達12.7個月。
這張圖從治療開始到疾病進展的客觀反應，截至數據發表時，有6名患者持續緩解。垂直虛線表示在6個月和12個月時的反應，這對於轉移性三陰性乳腺癌患者有意義重大額改善。
108例轉移性三陰性乳腺癌患者的無進展生存期
不良反應：
3級以上副作用主要包括中性粒細胞減少（39%），白細胞減少（16%），貧血（14%）和腹瀉（13%）。
基於這些研究結果，2019年12月，FDA接受了Sacituzumab govitecan的生物製劑許可證申請（BLA），同意將其用於轉移性TNBC患者的治療，且這些患者在接受本藥物治療前需要接受過至少2次轉移性疾病的治療。
針對Sacituzumab govitecan的第三階段的ASCENT試驗（NCT 02574455）目前也正在進行中，計劃與現階段轉移性TNBC患者的常規治療療效進行比較。該試驗已經招募到了529例患者，預計將於2020年報告結果（NCT 02574455）。目前，若Sacituzumab govitecan的BLA成功獲得批准，那麼該藥物很有可能加速上市，我們共同期待這款藥物能夠早日進入臨床改善三陰性乳腺癌患者的預後。更多的抗癌新藥，新技術，可致電全球腫瘤醫生網諮詢。
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Ladiratuzumab Vedotin
Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A）是由一種抗LIV-1受體通過可由蛋白酶裂解的連接物連接到微管破壞劑組成的抗體偶聯藥物。
一項將Ladiratuzumab vedotin與PD-1抑制劑Pembrolizumab（Keytruda）聯合治療局部晚期或轉移性TNBC患者的Ib/II期研究結果顯示，對於26名患者進行評估，聯合治療的ORR為54%（95%CI，33.4%-73.4%）。值得一提的是，根據研究人員報告，超過90%的患者腫瘤大小有一定程度的下降。
目前Ladiratuzumab vedotin的聯合用藥效果仍然在Ⅰ/Ⅱ期研究中進行評估。這項研究計劃納入97例患者，預計完成日期為2020年5月（NCT 0310957）。我們期待它即將公布的新結果。
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[Fam-] Trastuzumab Deruxtecan獲批上市
[Fam-] Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201），這是一類新型的抗體偶聯藥物。2019年12月，FDA已經批准該藥物用於治療接受過2種以上抗HER2藥物治療的成人HER2陽性轉移性乳腺癌患者。
此次獲批是基於DESTINY-Breast01試驗，針對184例HER2陽性的乳腺癌患者在接受推薦劑量5.4 mg/kg後，客觀緩解率（ORR）為60.9%，包括11例患者腫瘤完全消失，疾病控制率為97.3%，臨床獲益率為76.1%，中位緩解持續時間（DoR）為14.8個月，中位無進展生存期（PFS）為16.4個月。試驗尚未達到患者中位總生存期（OS），患者1年生存率估計為86%。
圖為入組患者DoR和PFS的生存曲線情況
其亮點在於這184例患者中有97例（52.7%）患者為激素受體陽性，接受之前治療的中位線數為6，包括T-DM1（100%），曲妥珠單抗（100%）、帕妥珠單抗（65.8%）、其他HER2治療（54.3%）。也就是說一半以上的患者接受過6種藥物治療，包括以赫賽汀為代表的靶向藥和內分泌藥物，屬於重度難治的乳腺癌患者。
通俗點講，HER2陽性乳腺癌患者在用盡幾乎所有藥物治療後，再採取DS-8201治療依舊能夠獲得60.9%的客觀緩解率，可見其效果不容小覷。
亞組分析顯示了一致的緩解情況，之前接受帕妥珠單抗患者、激素受體陽性患者、陰性患者、接受T-DM1治療後先接受的DS-8201的客觀緩解率分別為64%、58%、66%和64%。我們也期待這款藥物在三陰性乳腺癌患者的精彩數據。
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U3-1402
HER3在乳腺癌中的過度表達與患者生存率降低有關，目前還沒有獲得批准的HER3靶向治療方法，因此這是一個極受臨床研究關注的靶點。針對此，一項正在進行的Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT 02980341）正在研究使用ADC U3-1402治療HER3過度表達的乳腺癌患者的安全性和有效性。
研究共納入42例患者，中位隨訪期10.5個月，客觀緩解率（ORR）為42.9%。我們期待進一步臨床數據。
什麼是抗體偶聯藥物？
介紹到這裡，很多並有可能還不知道什麼是抗體偶聯藥物，在這裡給大家科普下，抗體偶聯藥物（Antibody–drug conjugates (ADCs)）可以定義為藥物前體，抗體能夠識別表達腫瘤抗原的靶點，並通過連接子與細胞毒素的「彈頭」偶聯形成針對腫瘤細胞的靶向遞送系統，通俗的說，就是一支箭後面帶了兩個重磅炸彈，箭頭瞄準靶標，炸彈炸毀靶標。在理想狀態下，該藥物前體在系統給藥時不具有毒性，而當ADC藥物中的抗體與表達腫瘤抗原的靶細胞結合、整個ADC藥物被腫瘤細胞內吞後，小分子細胞毒素組分將以高效活性形式被足量釋放，從而完成對腫瘤細胞的殺傷。
圖1. 抗體偶聯藥物結構模式
那麼其實可想而知，一個理想的ADC藥物需要四個部分的完美結合：
·抗體（靶點）的選擇：針對腫瘤特異（相關）性抗原，較高的表達水平，良好的內吞效率、良好的抗原親和力、無免疫原性、藥物可及性；
·連接臂的選擇：血液循環中保持穩定，在細胞內快速解體，高效釋放毒物；
·連接方式：定點偶聯，產生均一的抗體偶聯物；
·毒素分子：一般要求毒素毒性足夠強，達到單使用使IC50<1nmol；足夠的水溶性及血清中的穩定性；毒物的作用靶點位於細胞內。
三陰性乳腺癌患者長生存大門已打開！
當前研究發現這些抗體藥物結合物的有效率為30%到40%，能否將其提高到50%、60%、70%、80%，並進一步改善轉移性乳腺癌患者的預後，是全球科學家正在研發的重點，相信在不久的將來，新型抗體偶聯藥物在晚期三陰乳腺癌患者中應用價值將會更加清晰，或將重新定義並規劃乳腺癌的治療格局，為中國乳腺癌患者提供更多治療選擇。