原發性肝癌以肝細胞性肝癌（HCC）為主。在全球範圍內，肝癌是導致癌症相關死亡的第四大常見原因，在發病率方面排名第六。根據世界衛生組織的年度預測，估計2030年將有100多萬患者死於肝癌。
在美國，從2000年到2016年，肝癌的死亡率增加了43%（從7.2人/10萬人上升到10.3人/10萬人），而5年生存率為18%，肝癌已成為僅次於胰腺癌的第二大致死性腫瘤。大部分的HCC發生在有基礎肝臟疾病的患者當中，主要是HBV或HCV感染或酒精濫用。
普遍接種HBV疫苗和廣泛應用針對HCV的直接作用抗病毒藥物可能將改變HCC的病因譜。而非酒精性脂肪肝（NAFLD）、代謝綜合徵和肥胖患者的增加放大了肝癌的發生風險，在西方國家，NAFLD將很快成為肝癌的主要病因。
針對晚期肝癌患者的系統療法發展迅速，在過去2年，有4種新藥在3期臨床試驗中顯示出了臨床療效。
本文將主要論述HCC的主要遺傳學改變、風險因素、監測和診斷，以及循證治療方法。
一、發病機制
慢性肝病患者存在持續性肝臟炎症、肝纖維化和肝細胞異常再生。這些異常的生理過程可導致肝硬化，並導致一系列遺傳學和表觀遺傳學事件，最終導致異常增生結節（真正的腫瘤癌前病變）的形成。額外的分子改變能使異常增生細胞獲得增殖、侵襲性和生存優勢，並完成到成熟HCC的轉變（圖1）。HCC也可發生於不存在肝硬化或明顯炎症的慢性肝病患者（如HBV感染患者）。
圖1 HCC的主要遺傳學改變及分子分型
圖中描述了人HCC發生過程中關鍵的分子和組織學改變，以及HCC兩個分子亞型的主要遺傳和臨床特徵。*表示高水平的DNA擴增。在非增生型中，CTNNB1突變增強了免疫排斥。
二、風險因素
沒有基礎肝病的患者很少罹患HCC，男性的HCC發病率是女性的兩倍。任何原因的肝硬化都會增加HCC的發生風險。
這種風險因病因、地理區域、性別、年齡和肝損傷程度而異。
在世界範圍內，HBV感染是HCC的主要病因。儘管B肝疫苗的廣泛接種降低了HCC的發病率，但仍有許多未接種疫苗的人感染HBV（2015年為2.57億人），有罹患HCC的風險。飲食中接觸黃麴黴毒素B1可導致249位TP53的特異性突變（R→S），增加HBV感染患者發生HCC的風險。在西方國家和日本，HCC的主要病因是HCV感染。無論潛在的肝纖維化程度如何，HBV感染都有直接的致癌作用，但在HCV感染者中，若不伴有重度肝纖維化，則HCC很少發生。
全世界範圍內，NAFLD相關HCC的發病率呈上升趨勢。在美國，從2016年到2030年，該發病率預計將增加122%（從5510例增加到12240例）。
酒精性肝硬化是HCC的另一常見病因。
吸菸合併HIV感染也可能導致HCC的發生。抗病毒治療在降低HCC的發生率方面是有效的，但不能根除這種風險。
與無應答的患者相比，在對干擾素治療方案有持續病毒學應答的HCV感染患者中，HCC的風險從6.2%降低到了1.5%。據報導，使用直接作用抗病毒藥物治療的HCV感染患者發生HCC的風險也會降低。
除了肝病的病因治療外，尚無任何藥物可以降低HCC的發生率。
三、HCC的監測
癌症監測旨在早期發現腫瘤，增加治療機會，提高生存率。然而，尚無高質量的隨機對照試驗評估HCC監測對肝硬化患者的臨床價值。不過，數學模型、低質量的臨床試驗（在方法學上有局限性）以及meta分析都顯示了監測對患者的生存益處。
HCC監測的目標人群是肝硬化患者，且不考慮肝硬化的病因。
由於重度肝功能不全的肝硬化患者不適合接受根治性治療，所以沒有癌症監測的必要。但因肝功能障礙而等待肝移植的患者則需要進行監測，目的是確保腫瘤不會發展到按照既定標準無法進行移植的程度。
一些沒有肝硬化的肝病患者也應該被納為癌症監測目標。慢B肝患者發生HCC的風險存在地區差異（非洲和亞洲地區的發生風險高於其他地區），且老年、男性、肝纖維化、病毒複製水平高、基因C型以及HCC家族史都提示著更高的HCC發生風險。
雖然無肝硬化的非酒精性肝病患者可能會發生HCC，但實際風險是未知的，且可能非常低。除非有方法可以識別出風險較高的患者，否則不建議對無肝硬化的NAFLD患者進行癌症監測。
HCC的推薦監測方法為：每6個月進行一次腹部超聲檢查，聯合/不聯合血清甲胎蛋白水平檢測。結果對操作者的依賴性較高，敏感度為47%-84%，特異度＞90%。對肥胖患者，超聲檢測的實用性會降低。
四、HCC的診斷
在肝硬化患者中，利用影像學技術就可以診斷HCC（圖2）。由於肝細胞在惡性轉變期間會發生血管轉變：良性病灶（如增生性結節）由門靜脈系統分支供血，而惡性病灶由肝動脈分支供血。這種轉變轉化為一種獨特的模式：對比增強CT或MRI可顯示動脈後期明顯強化、門靜脈期或延遲期消退。該模式對結節直徑＞1 cm的肝硬化患者診斷HCC的敏感度為66%-82%，特異度＞90%。
圖2 肝硬化患者肝結節的診斷
可以根據結節的大小和影像學表現來診斷肝硬化患者是否罹患HCC。如果結節直徑＜1cm且在12個月後未增大，則應考慮恢復到常規的6個月監測。美國肝病研究協會（AASLD）指南建議，對於不確定結節，可以採用影像學隨訪來替代活檢。
五、HCC的分期
由於大多數HCC患者伴有肝臟疾病，腫瘤治療必須權衡干預措施對肝硬化患者的潛在傷害。為了充分評估患者的預後，分期系統需要同時量化腫瘤負荷、肝功能不全的程度和體能狀態。
巴塞隆納臨床肝癌分期（BCLC）是應用最廣泛的分期系統。該分期已被臨床實踐指南認可，是肝癌臨床試驗設計的公認標準。其將患者分為五個階段，並針對每個階段提供不同的治療建議（圖3）。
圖3 HCC的臨床治療流程
預計生存期描述的是一旦推薦的治療被實施後，每個階段的估計生存時間。侖伐替尼（lenvatinib）試驗未納入50%或以上肝占位的腫瘤患者和膽道/門靜脈受侵襲患者。二線治療的臨床試驗均未納入既往使用侖伐替尼治療的腫瘤患者。瑞戈非尼（regorafenib）納入了既往接受索拉非尼（sorafenib）後出現副作用的患者，雷莫蘆單抗（ramucirumab）試驗納入的是血清AFP水平≥400 ng/mL的患者。
六、臨床治療
1. 外科治療
理想的手術切除候選人是早期（BCLC 0期或A期）單發性腫瘤患者，這些患者的體能狀態及肝功能良好（不論腫瘤大小），且無具有臨床意義的門脈高壓。對於這些患者，若接受手術治療其5年生存率＞60%，術後死亡率<3%；70%的患者在術後5年發生腫瘤復發。尚無輔助療法能減少復發率。
肝移植可用於腫瘤負擔有限但不適合切除手術的患者。除了治療腫瘤外，肝移植還有根除肝臟疾病的優勢。
米蘭肝移植標準（即，單個結節，直徑≤5cm；或最多3個結節，直徑均≤3cm）是HCC患者肝移植的基準。腫瘤侵襲大血管或肝外擴散是肝移植的禁忌證，因為其很高的腫瘤復發風險。符合米蘭標準的HCC患者行肝移植後，5年生存率為60%-80%，10年生存率為50%，移植後腫瘤的復發率低於15%。對於不符合米蘭標準的腫瘤患者，肝移植的療效更差。
當患者在等候名單上時實施新輔助治療，通常是消融治療或經動脈治療，是減少中位等待時間超過6個月時因腫瘤進展而放棄肝移植的有效方法。
2. 消融治療
建議BCLC 0期或不適合手術治療的腫瘤患者行腫瘤消融治療。主要方法是影像引導下經皮射頻消融術，通過升高腫瘤內溫度導致腫瘤壞死。與切除相比，消融治療併發症較少，但對較大腫瘤的局部控制較差。
對於一些直徑小於2cm且在肝實質內位置良好的孤立性腫瘤，射頻消融與切除均可作為一線治療手段。
其他消融方法包括微波消融（microwave ablation）、冷凍消融（cryoablation）和無水乙醇注射（ethanol injection）。外照射放療（EBRT）是安全的，但需要隨機對照試驗來確定其療效。
3. 經動脈療法
中期腫瘤（BCLC B期）患者應考慮經動脈療法。主要的治療方法是經動脈化療栓塞（TACE），即動脈內輸注一種細胞毒性藥物，然後立即栓塞腫瘤的供血血管。鄰近的非腫瘤肝組織通常不受TACE的影響，因為與腫瘤不同，前者的血液供應主要來自門靜脈。失代償期肝硬化患者不應考慮TACE。
選擇性內放療（SIRT）是另一種經動脈途徑治療BCLC B期腫瘤的方法。這種療法是基於經動脈輸注含有放射性同位素釔-90的微球。沒有隨機的3期臨床試驗比較TACE和SIRT在改善患者生存率方面的差異，但大量的隊列和回顧性研究表明，SIRT是一種安全的治療方法
4. 系統性療法
對於晚期（BCLC C期）或經動脈療法治療期間發生進展的中期（BCLC B期）HCC患者，建議採用系統性療法。索拉非尼（sorafenib）是首個獲得FDA批准用於HCC的全身性藥物，且是標準的一線治療藥物。其安全性及療效在亞太地區患者中得到了驗證了。
圖4顯示了3期試驗中被用於治療晚期HCC患者的系統性療法，對HCC有治療效果的全身性藥物包括：（1）一線藥物：索拉非尼（sorafenib）、侖伐替尼（lenvatinib）；（2）二線藥物：瑞戈非尼（regorafenib）、卡博替尼（cabozantinib）、雷莫蘆單抗（ramucirumab）。
圖4 在3期臨床試驗中用於治療晚期HCC的系統性療法
醫脈通編譯整理自：Augusto Villanueva. N Engl J Med 2019; 380:1450-1462. DOI: 10.1056/NEJMra1713263