曲妥珠單抗是1990年開發的首個HER2抗體，其在臨床上的應用促進了其他HER2靶向藥物的發展，過去二十年里，HER2抗體聯合化療藥物的發展也取得了臨床成功，並極大改善了HER2陽性乳腺癌的預後。儘管如此，耐藥仍然最常見並具挑戰性，尤其在晚期乳腺癌中，闡明耐藥機制將為有效療法的開發奠定基礎。本文總結了HER2靶向治療的耐藥機制以及HER2雙靶向新輔助或輔助治療研究進展。
HER2信號通路及相關耐藥機制
HER2陽性（HER2+）占所有乳腺癌的15%~20%，以HER2過表達或ERBB2擴增為特徵，HER2是酪氨酸激酶受體家族的四成員之一：HER1（也稱EGFR）、HER2、HER3、HER4。當被激活時，HER蛋白髮生自體二聚化或異體二聚並激活信號通路級聯反應，包括PI3K-AKT和RAS-MAPK (ERK)通路，這些通路在細胞增殖和生存、腫瘤細胞轉移方面發揮重要作用（圖1a）。
圖1 HER家族成員和信號通路
當HER2被有效抑制時，HER2靶向治療的耐藥主要有機制：一是下游信號通路的失控導致HER信號通路的組成性激活；二是ER信號通路和其他轉錄因子雙向交叉對話；三是替代信號通路的上調而刺激細胞增殖（圖2）。
圖2 耐藥機製圖示
HER2靶向藥物
目前開發的HER2靶向藥物見表1，主要分三類：HER2單克隆抗體例如曲妥珠單抗帕妥珠單抗等；小分子酪氨酸激酶抑制劑例如拉帕替尼、阿法替尼等；抗體藥物偶聯物（ADC）例如T-DM1（圖1b）。目前，曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼、來那替尼和T-DM1已獲FDA和EMA批准用於HER2+乳腺癌的治療，幾種新型藥物正在臨床驗證中，例如margetuximab、tucatinib、pyrotinib和trastuzumab deruxtecan（表1）。
表1 已獲批HER2靶向藥物和新型藥物
雙靶向HER2新輔助治療
臨床前研究顯示，HER2靶向藥物的聯合應用優於單一HER2靶向治療。而HER2雙靶向聯合治療在新輔助治療、輔助治療和轉移性患者中都表現出優勢。
早期HER2+患者雖接受了曲妥珠單抗+化療，但15%-20%的患者仍會疾病復發，部分原因可能是對HER受體的抑制不完全。HER2雙靶向治療的療效首次在CLEOPATRA研究中發現，帕妥珠單抗加入到曲妥珠單抗+多西他賽顯著延長了轉移性乳腺癌患者的OS達15.7個月，兩組OS分別為56.5個月和40.8個月（P < 0.001），隨後，為改善患者的pCR率，在多項研究中探索了雙靶向治療在新輔助治療中的療效（表2）。
表2 雙靶向治療在新輔助治療中的pCR率
帕妥珠單抗獲批用於新輔助治療基於NeoSphere研究，該研究證實了帕妥珠單抗加入到曲妥珠單抗+多西他賽新輔助治療可顯著改善pCR率，兩組分別為45.8%和29%（P=0.014）。
NeoALTTO研究顯示，拉帕替尼+曲妥珠單抗+多西他賽顯示出更優的pCR率（51.3% vs 29%，P=0.0001），更新數據顯示，與曲妥珠單抗組相比，HER2雙靶向治療組6年的無事件生存率(EFS)和OS在數值上更高，分別為74% vs 67%（HR=0.81，P = 0.35）， 85% vs 79% （HR =0.72，P = 0.26），HR-亞組的6年EFS率分別為74%和63%（HR=0.81，P=0.52），無統計學差異。但是，與未達到pCR的患者相比，獲得pCR患者的6年EFS率有顯著提高，分別為77%和65%（HR=0.54，P=0.005）和6年OS率分別為89%和77%（HR= 0.43，P = 0.005）。
雙靶向HER2輔助治療
研究者也探索了HER2雙靶向輔助治療的療效。首先在ALTTO研究中進行了探索，但結果卻令人失望。ALTTO研究6年隨訪結果並未證明拉帕替尼+曲妥珠單抗+化療在DFS方面優於曲妥珠單抗+化療，6年DFS率分別為85%和82%，OS率分別為93%和91%。
APHINITY研究旨在評估帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療在輔助治療中的療效，結果顯示，3年iDFS率有所改善，兩組分別為94.1%和93.2%（HR=0.81，P=0.045），高危、淋巴結陽性患者獲益最大，3年iDFS率分別為92.0%和和90.2%（HR=0.77，P=0.02），近日，在SABCS大會上，APHINITY研究公布了6年隨訪結果，發現淋巴結陽性患者仍能從雙靶向輔助治療中獲益。結果提示，輔助治療中帕妥珠單抗的加用對高危亞組更有效。值得注意的是，化療用於輔助治療中可能「稀釋」了拉帕替尼或帕妥珠單抗加入曲妥珠單抗中產生的協同作用，事實上，化療對某些腫瘤細胞有效，因此，在減少化療使用的情況下，拉帕替尼或帕妥珠單抗的獲益人群可能會擴大。
那麼通過不同的「聯合」方式是否能改善結果呢?ExteNET研究探討1年曲妥珠單抗標準治療基礎上序貫1年來那替尼（不可逆泛HER抑制劑）的療效。結果顯示，1年來那替尼治療導致了適度但有意義的改善，5年iDFS的絕對獲益為2.5%，來那替尼組和安慰劑組分別為90.2%和87.7%（HR=0.95，P= 0.0083）。值得注意的是，HR+亞組的獲益更多，5年iDFS分別為91.2%和86.8%（HR=0.60），HR-組為88.8%和88.9%。在ExteNET研究的亞組分析中，4個或以上淋巴結陽性患者從這種HER2靶向治療方案中獲益最大。各治療組的5年DFS率（91.6% vs 89.9%，P=0.065）和CNS復發率（1.3% vs 1.8%，P=0.333）無差異。來那替尼已獲FDA批准用於任何早期HER2+乳腺癌輔助治療後的擴展治療，而EMA則限制來那替尼用於HER2+/HR+亞組患者。
雖然新輔助治療的pCR率為30%-60%（見表2），但手術時有殘留病灶的患者仍有很高的疾病復發和死亡風險。III期KATHERINE研究評估了14個周期T-DM1對比1年曲妥珠單抗用於早期HER2+乳腺癌輔助治療的療效，中位隨訪41個月時，T-DM1組降低了50%的疾病復發或死亡風險，3年iDFS率分別為88.3%和77%（HR=0.5，P＜0.001），並降低了5.4%的遠處復發風險(10.5% vs 15.9%)。值得注意的是，T-DM1的獲益與臨床病理特徵無關，包括疾病狀態和HR狀態，即使是微小殘留病變(≤1cm)和新輔助雙HER2靶向治療隊列也能從治療中獲益。T-DM1在手術時處於較高病理學疾病狀態、淋巴結陽性、HR-患者中均觀察到T-DM1能帶來獲益，與曲妥珠單抗療效相當的是中樞神經系統的復發率，兩治療組均為5%左右。總之，KATHERINE研究確立了新輔助治療及手術後仍有殘留病灶患者的輔助治療新標準。
參考文獻：
Goutsouliak K, Veeraraghavan J, Sethunath V, et al. Towards personalized treatment for early stage HER2-positive breast cancer [published online ahead of print, 2019 Dec 13]. Nat Rev Clin Oncol. 2019;10.1038/s41571-019-999.doi:10.1038/s41571-019-0299-9.