引言
上期，小編帶大家一起學習了專家們對多學科團隊協作的看法和理念。本期我們來探討頭頸腫瘤的優化診療模式。對於不同類型的頭頸腫瘤，怎麼樣探索最優化的診療模式？什麼樣的診療模式才是最優化的呢？讓我們共同回到默克腫瘤日，在孫艷教授和楊禹坤教授主講的「頭頸腫瘤優化診療模式的探索」中尋找答案。
一、以患者為中心的頭頸腫瘤優化診療模式——孫艷教授
局部晚期頭頸部鱗癌的治療通常以治癒為目的，保證患者長期生存的前提下，實現局部控制、器官保留，並提高生活質量。根據NCCN 2019指南，其治療路徑總結見下圖1：
1. 高劑量順鉑聯合放療是非手術的標準治療
高劑量順鉑+放療的治療方案是非手術的標準治療方案。對93個臨床研究中的17346名患者進行的薈萃分析顯示，手術/放療+同期化療的治療方案相比單純手術/放療能提高患者的5年生存率達6.5%，相比手術/放療+誘導化療提高5年生存率達3.5%2。
然而，未能接受≥200 mg/m2的最小順鉑累積劑量可能對患者的臨床結局產生負面影響，僅接受一個化療周期順鉑（100 mg/m2）的患者比接受至少兩個周期的患者總體生存率顯著降低2。
前瞻性研究和回顧性研究都發現，72–91%的患者未能接受最小順鉑累積劑量3-5，順鉑的毒性風險和使用禁忌症限制了其在臨床上的應用。對於年齡<70歲、一般狀況較好且沒有合併其他疾病的患者，可以考慮給予足量順鉑治療；對於高齡患者，腎功能較差但肌酐清除率不低於50 mL/min的患者，使用順鉑則需要減量；對於一般情況很差、腎功能很差的患者，應嚴格禁止使用順鉑。因此在臨床上，有一批患者無法完成高劑量順鉑同期化療。
2. 高劑量順鉑聯合放療的替代治療方案
目前高劑量順鉑+放療的替代治療方案主要有：卡鉑+5-FU+放療，順鉑每周方案+放療，西妥昔單抗+放療6。
卡鉑+5-FU+放療
相比於單純放療，雖然卡鉑+5-FU+放療方案能顯著提高患者的5年生存率及5年局部控制率，但該方案的毒性反應風險較高，5年出現3/4級晚期毒性反應的患者比例高達82%，顯著高於單純放療患者（47%）（P=0.02）7。
順鉑每周方案+放療
順鉑每周方案+放療療效有限。相比於高劑量順鉑+放療，該方案對於患者局部復發的控制較差（2年復發率38% vs 24%，P=0.014）8，另外，患者的中位總生存時長（1.9年）也遠低於使用高劑量順鉑+放療的患者（4.3年）（P=0.041）9。
西妥昔單抗+放療
西妥昔單抗與腫瘤細胞的表皮生長因子受體（EGFR）結合，具有信號阻斷和免疫調節的雙重作用，可誘導腫瘤細胞死亡，同時觸發免疫系統。
Bonner研究發現，相比於單純放療，西妥昔單抗+放療的患者5年總體生存率由36.4%提到到45.6%（P=0.018），患者治療依從性高，並且該方案的毒性反應與單純放療類似10。
3. HPV陽性口咽癌的管理
HPV陽性口腔癌患者是局部晚期頭頸部鱗癌患者中預後良好的一個亞組。RTOG 0129研究發現，接受高劑量順鉑+放療的HPV陽性口咽癌患者，其5年總生存優於同種治療下的HPV陰性口咽癌患者11。
然而，HPV陽性的患者占口咽癌患者的73%12-17。RTOG 1016研究發現，HPV陽性口咽癌患者使用高劑量順鉑+放療的治療方案後，生存結局優於使用西妥昔單抗+放療：使用高劑量順鉑+放療的患者，5年生存率85%，高於使用西妥昔單抗+放療的78%；在5年局部復發方面，高劑量順鉑+放療的患者略低於使用西妥昔單抗+放療的患者（10% vs 17%）18。
但是，該研究同時還發現，高劑量順鉑+放療的急性期毒性負擔比西妥昔單抗+放療更為嚴重。使用高劑量順鉑+放療的患者出現噁心、嗜中性粒細胞減少、嘔吐、白細胞減少、急性腎損傷、聽力損失、貧血等急性3 – 4 級不良反應的比例顯著高於西妥昔單抗+放療的患者18。
De-ESCALaTE研究顯示，在HPV陽性口咽癌患者中使用高劑量順鉑+放療，患者的兩年總生存率達到97.5%，高於使用西妥昔單抗+放療的89.4%19。另外，高劑量順鉑+放療患者的腫瘤復發率顯著低於西妥昔單抗+放療患者19。
在不良事件的發生率方面，De-ESCALaTE研究發現，使用高劑量順鉑+放療與西妥昔單抗+放療的總體毒性事件類似，但是高劑量順鉑+放療的治療方案發生嚴重不良事件的幾率更高19。
順鉑+放療以及西妥昔單抗+放療治療方案的注意事項總結如下10,19-25：
二、復發/轉移性頭頸部鱗癌優化診療模式的探索——楊坤禹教授
1. 西妥昔單抗+化療在復發轉移性頭頸部鱗癌的治療中占有重要地位
EXTREME研究26使用了西妥昔單抗+化療的治療方案，患者的腫瘤客觀緩解率、中位生存期、中位無進展生存期都比單純化療有了顯著提高。同時，該研究還發現，西妥昔單抗+化療能明顯改善患者疼痛、吞咽障礙、發音問題等症狀，顯著提升患者生活質量27。
TPExtreme研究評估了西妥昔單抗+多西他賽+順鉑的治療方案28，發現治療12周的客觀緩解率略高於EXTREME方案（46% vs 40%），但結果不具有統計學意義；使用TPEx方案的患者出現4級以上不良反應的比例低於EXTREME方案（36% vs 51%，P<0.001），患者的治療依從性好，72%的患者能夠完成所有化療周期，高於EXTREME方案的44%（P<0.0001）；並且使用TPEx方案的患者有72%能夠進入維持治療，遠高於EXTREME方案的52%（P<0.0001）。
TPEx方案可以代替EXTREME方案成為復發轉移性頭頸部鱗癌患者一線治療的新選擇。
包括納入大量中國患者的CHANGE研究和CHANGE-2研究在內的全球多個前瞻性臨床研究反覆證實，西妥昔單抗+化療的治療方案在復發轉移性頭頸部鱗癌的一線治療中占據基石地位。這些研究證實，使用西妥昔單抗聯合化療進行治療的患者，腫瘤客觀緩解率達到36–56%，中位生存時間達到9.9–14.1個月，無進展生存時間為4.7–6.6個月26,28-33。
2. 免疫檢查點抑制劑異軍突起
KEYNOTE-048研究34最近以來受到了諸多關注，FDA基於此研究批准了帕博利珠單抗單藥方案用於CPS≥1的患者中。
（1）免疫單藥治療 vs EXTREME方案
隨著數據的不斷披露和理解的深入，專家發現，免疫單藥治療方案的關鍵在於篩選真正的獲益人群。帕博利珠單抗單藥方案存在著ORR和PFS都遠低於西妥昔單抗聯合化療方案的情況，尤其是疾病進展的發生率遠高於靶向聯合化療方案（CPS≥1人群中，PD率為38.9% vs 12.9%）。而根據部分數據披露顯示，在CPS 1–19的患者中，免疫治療單藥與靶向聯合化療方案相比，並未帶來OS數據上的獲益，而ORR和PFS更差。說明OS數據的優效性主要是由於CPS≥20人群的數據優勢驅動。根據研究結果，對於CPS≥20的患者，若臨床症狀較輕或只有肺轉移，在患者能夠接受密切隨訪的前提下可以考慮使用帕博利珠單抗單藥治療。
2018年ASCO大會上的報告指出，對於CPS≥20的復發轉移性頭頸部鱗癌的患者，一線優選帕博利珠單抗單藥治療方案，而二線選擇西妥昔單抗聯合紫衫類為基礎的化療方案。CPS 1–19的患者使用帕博利珠單抗單藥治療相比於EXTREME方案並無獲益，而在意向治療人群（ITT）中EXTREME方案的ORR和PFS更高。
免疫治療的腫瘤超進展現象是臨床醫生最不願看到的。有研究顯示，頭頸部鱗癌中免疫超進展的發生率甚至達到29%，其中區域復發患者甚至高達39%35。當超進展毗鄰重要器官時，可能會對該器官造成占位性的損害。研究發現，發生超進展的患者，PFS顯著降低，OS數值也減少2個月35。2019年ESMO上發表的研究數據顯示，未能及時將免疫治療轉為挽救性治療的患者，生存期從8.3個月驟降至2.6個月。
（2）一線免疫聯合化療 vs EXTREME方案
KEYNOTE-048研究34發現，在ITT人群中，帕博利珠單抗聯合化療的OS優於EXTREME方案，在CPS≥20的患者中，使用帕博利珠單抗聯合化療的患者OS比EXTRME方案提高了3.6個月，ORR提高了4.7%；而在CPS≥1的患者中，兩個數值分別提高了3.2個月和0.7%34。
根據已披露的文件，在CPS<1的患者中，帕博利珠單抗聯合化療的方案對比靶向聯合化療的方案未能帶來總生存獲益，不僅如此，在12個月、18個月、24個月生存率上，帕博利珠單抗聯合化療在數值上還要低於靶向聯合化療方案。PFS、ORR以及腫瘤緩解方面，帕博利珠單抗聯合化療均在數值上劣於靶向聯合化療方案。
在亞洲人群中，無論CPS如何，帕博利珠聯合化療的OS都沒有獲益，與靶向聯合治療類似36。請注意，EXTREME方案的腫瘤緩解率與CPS無關，並且，帕博利珠單抗聯合化療的緩解率並不優於EXTREME方案。
在治療方案的安全性方面，帕博利珠單抗聯合化療與EXTREME方案類似。
（3）免疫檢查點抑制劑放在二線使用還是一線使用？
法國的回顧性研究比較了對復發轉移性頭頸部鱗癌患者一線或二線使用免疫檢查點抑制劑的療效，結果發現，二線使用免疫檢查點抑制劑和一線使用的總體生存率相似，但二線使用時患者的中位持續緩解時間更長37。
Checkmate 141研究的事後分析顯示，無論是否使用過西妥昔單抗，二線使用免疫檢查點抑制劑的患者對比對照組OS都有提升，分別達到7.1個月及8.2個月38。對KEYNOTE-040的事後分析顯示，不論前期是否使用過西妥昔單抗進行治療， 帕博利珠單抗的OS數據對比三種標準單藥治療組均有獲益趨勢。
3. 復發轉移性頭頸部鱗癌治療決策的優化選擇
對於病情穩定的患者，應根據CPS評分進行治療決策的選擇。對於高風險或以腫瘤緩解位主要治療目標的患者，應選擇縮瘤效果更佳的治療方案，且綜合考慮全程管理的因素。
【結語】
儘管高劑量順鉑聯合放療的治療方案是非手術的標準治療方案，但由於對最小順鉑累積劑量的要求以及順鉑的毒性風險和使用禁忌症限制了其在臨床上的應用。西妥昔單抗聯合放療的方案能給患者帶來顯著的生存獲益，並且安全性較好，是高劑量順鉑聯合放療較為理想的替代治療方案。在復發/轉移性頭頸部鱗癌患者的治療上，儘管免疫檢查點抑制劑近年來頗受關注，但是西妥昔單抗聯合化療的治療方案仍為一線治療的基石。
通過本系列的三篇文章，您和小編一起回到了「首望頸彩，愈見新生」默克腫瘤日——頭頸腫瘤高峰論壇會議現場，共同聆聽了國內外頂尖專家為我們帶來的疾病見解、先進治療理念和診療策略。希望通過我們連續三篇的專題報導，您心中的疑問能夠得到解答。本系列的三篇文章至此告一段落，後面我們將繼續推出更多關於頭頸腫瘤診療的內容，敬請期待！
CHN/ERBMCRC/0320/0060c
往期回顧
默克腫瘤日精華總結（一）| 未來已來：頭頸部腫瘤診療的發展之路
默克腫瘤日精華總結（二）| 頭頸部腫瘤MDT，大咖聚首，治療決策聽誰的？
硬核總結 | 2019頭頸腫瘤研究進展年終盤點
撥開雲霧見月明：頭頸部腫瘤免疫治療的得與失
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