帕金森病（PD）有多種類型，而早發性帕金森（young-onset-Pakinson’s Disease, YOPD）發病較早，通常在40歲之前被診斷出患有該疾病。基於遺傳因素的研究，目前已經確定了一些常見的致病途徑，如α-突觸核蛋白異常積累代謝改變。YOPD可能是由單個高風險致病基因（如PARKIN或PINK1）或者低風險的突變體引起的。但是，許多患有PD的年輕個體沒有已知的PD相關突變，未來對這些個體的進一步研究可能會發現該疾病的遺傳原因。
Laperle團隊最近發表在Nature Medicine上的文章分析了來自YOPD患者個體的誘導型多能幹細胞（iPSC）衍生而來的多巴胺能神經元，從而去研究YOPD的分子特徵，並提供了新穎的潛在治療候選物。在這項研究中，iPSC是從無PD基因突變的YOPD患者的外周血單核細胞重編程而得到的，由它分化得到的多巴胺能神經元有很明顯的α-突觸核蛋白沉積，而來自健康個體的未見沉積。
對YOPD患者的iPSC分化得到的神經元細胞系進行蛋白質組學和轉錄組學分析後發現，與對照組相比，這些細胞中α-突觸核蛋白RNA和蛋白水平升高，內質網腔蛋白和溶酶體蛋白水平降低。YOPD細胞系顯示出與線粒體相關的mRNA和蛋白質水平的變化，這表明在該個體中，PD可能是由線粒體途徑的改變而引起的。然而，在不同的YOPD細胞系中，mRNA和蛋白質的特徵變化並不統一，這說明YOPD的病因具有異質性。
YOPD細胞系中溶酶體蛋白水平的降低表明，α-突觸核蛋白可能是由於蛋白降解受損而積累。但是，與P53的積累相比，蛋白酶體抑制劑沒有進一步增加α-突觸核蛋白的水平，這說明蛋白酶體不參與α-突觸核蛋白的累積，並且溶酶體功能的下降和α-突觸核蛋白的積累不是細胞凋亡的原因。
Laperle等人使用了增加溶酶體活性的化合物PE005、PKCα來進一步探索溶酶體參與α-突觸核蛋白的積累。在對照組細胞系和YOPD細胞系中， PEP005降低了α-突觸核蛋白的水平，並提高了TH酪氨酸羥化酶（多巴胺能神經元的標誌物）的水平。PEP005的作用被環氧黴素所阻斷，表明PEP005通過激活蛋白酶體降解而清除α-突觸核蛋白，並且進一步在其他患者中驗證了這個結論。
研究結果確定了溶酶體功能障礙有可能是YOPD的病因，目前已經知道了溶酶體降解途徑中涉及的幾個基因的突變會導致PD，以GBA突變最為常見。氨溴索（Ambroxol）是GBA小分子伴侶，是轉錄因子EB的激活劑。體外和體內研究表明，氨溴索可增加GBA活性並降低α-突觸核蛋白水平。現在，某藥物的臨床一期試驗中已經對氨溴索進行了測試，結果表明，氨溴索穿過血腦屏障並達到增加GBA水平的目標。Laperle等人的研究強調了溶酶體途徑可能是PD幾種病因的共同因素，並為新的干預途徑提供了極大的參考基礎
參考文獻：
1、A.H.Laperle，S.Sances，N.Yuser，iPSC modeling of young-onset Parkinson’s disease reveals a molecular signature of disease and novel therapeutic candidates. Nat.Med. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0739-1. 16,289-299(2020)
2、Anthony H. V. Schapira and Huw R. Morris, Pathogenetic insights into young-onset Parkinson disease, Nat Rev, https://doi.org/10.1038/s41582-020-0343-5.
編譯作者：原代美少女 (Brainnews創作團隊)
校審：Victoria, Simon (Brainnews編輯部)