Holobiome——一家總部位於美國麻薩諸塞州的初創公司，正在以腸道菌群為切入點，尋找自閉症、焦慮症和阿爾茨海默症等多種疾病的治療方案。
自 2015 年成立以來，在 5 年的時間內，Holobiome 已經創造了世界上最大的人類腸道菌群庫之一。執行長 Phil Strandwitz 預測，該公司的第一次人體試驗將在 1 年內開始。
Holobiome 是近年來湧現的 「微生態製藥」 初創公司之一。對於這些公司而言，同一種誘惑擺在他們面前：神經疾病和精神障礙的藥物開發已經嚴重滯後，許多現有的藥物並不適用於所有的病人，並且會產生嚴重的副作用。與此同時，隨著研究的不斷突破。越來越多人認為 「心理生物學（Psychobiotics）」 可能正在為人類帶來具有前途的替代療法。
探尋神經和精神疾病的生物學解釋
生活在我們體內的微生物數量甚至超過了我們身體自身的細胞。腸道微生物群的重量約為 2 公斤，包含了多達 2000 萬個基因，比 1.4 公斤的人腦還重。研究人員認為，這些微生物可能對人體產生了與大腦同樣重要的影響。
腸道疾病和大腦疾病之間往往存在著有趣的聯繫。在數千年前，古希臘人就發現，當消化道產生過多的 「黑色膽汁」 時，人就會出現精神障礙；早在微生物被發現之前，一些哲學家和醫生就認為大腦和腸道是塑造人類行為的夥伴。
現代醫學則發現了更多聯繫點，例如，許多腸易激綜合徵患者同時患有抑鬱症，自閉症患者往往有消化問題，帕金森氏症患者容易便秘。一項動物實驗發現，將精神分裂症患者的腸道菌群移植到正常小鼠體內，會誘導後者出現精神分裂的相關行為。
研究人員還注意到，腸道內某些細菌的缺乏與抑鬱症相關。魯汶大學（Catholic University of Leuven）微生物學家 Jeroen Raes 和他的同事於 2019 年 4 月在《自然微生物學》雜誌上公布了一項 1000 多人規模的研究，這項研究中分析了兩組人的腸道菌群，兩組人分別來自比利時和荷蘭。研究發現，兩組人中的抑鬱患者相比普通人，腸道內都缺乏兩種細菌。
同時，研究人員也發現了腸道微生物影響大腦的方式：部分微生物分泌的信號分子可通過血液進入大腦，部分微生物可能通過位於腸道內壁的 「神經末梢」 細胞將信號傳遞給迷走神經。2015 年，研究人員發現腸內分泌細胞（被認為是與大腦進行通信的主要感覺接受器）實際上包含神經末梢，它們似乎可以直接和迷走神經元進行通信，從而跟大腦交流信息。2020 年 3 月，弗林德斯大學（Flinders University）的科學家首次識別出一種特殊類型的感覺神經，其末端位於結腸下部的多層組織上，「我們的研究確定了涉及到的兩類神經元，以及它們在結腸包括肌肉和粘液膜在內的一個範圍層中的位置，這些層可能能夠探測到感官刺激並傳達給大腦。」
此外，越來越多的研究者認為炎症是自閉症和躁鬱症的關鍵因素，部分研究人員通過炎症將自閉症、躁鬱症等疾病與腸道菌群聯繫起來。
眾所周知，自閉症兒童患者不但大腦功能失常，而且 95% 的人都伴隨著腸道問題和腹部腫脹；此外，患者還時常感染和過敏，並且服用過多種抗生素。加州大學戴維斯分校的 「精神與生命研究所」 證實，70% 的自閉症兒童患者都有免疫功能變異問題。哈佛大學神經學系的助理教授 Martha Herbert 認為，自閉症的本質是一種能改變大腦功能的系統性代謝紊亂症。人體超過 60% 的免疫系統位於消化道，一旦這個關鍵系統失去平衡，免疫系統的扳機就會被觸發。由此，Martha Herbert 提出了自閉症的金字塔（Ziggurat）模型：我們能觀察到的自閉症症狀只是冰山一角，仍需要挖掘潛在的功能異常及病理過程，從功能醫學及整合醫學的角度看待自閉症。
2019 年 5 月 30 日，來自加州理工學院（Caltech）的 Sarkis K. Mazmanian 實驗室在 Cell 雜誌上發表了題為《Human GutMicrobiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice》的論文。文章表明，在移植自閉症患者的腸道菌群後，無菌小鼠及其後代會出現自閉症的核心行為學表型，還會導致小鼠大腦中自閉症相關基因的可變剪接出現異常。微生物組及代謝組學分析指出，特定類型的微生物及其代謝產物是引發行為學異常的關鍵；部分代謝產物可明顯改善自閉症小鼠模型的行為學異常並調節大腦的神經興奮性。這一研究表明，腸道菌群可通過生成具有神經活性的代謝產物而調控小鼠的行為，提示腸 - 腦互作是自閉症發病和治療的關鍵環節之一。
巴爾的摩衛生系統的臨床心理學家 Faith Dickerson 博士致力於研究躁鬱症和其他嚴重精神疾病患者的腸道菌群，她和她的同事發現，在住院的躁鬱症患者中，炎症水平升高的人更有可能在六個月內再次入院；在此後的另一項實驗中，他們發現，住院後服用益生菌類藥物的躁鬱症患者，在出院後的 6 個月內僅有 8 人再次入院，而服用安慰劑的人中有 24 人再次入院。Dickerson 博士認為，益生菌類藥物改善了患者的腸道菌群，從而對躁鬱症的治療效果產生了正面影響。
一些研究人員也將目光聚焦於母親妊娠期間的炎症對兒童造成的影響。2010 年，一項針對 1980 年至 2005 年在丹麥出生的所有兒童的研究發現，母親在妊娠頭三個月如果出現感染，所產胎兒的自閉症風險將是常人的三倍；同時，妊娠中期的感染也將導致胎兒 1.42 倍的自閉症風險。早前，科學家在動物研究中也發現了相似的結果，此後這種影響的機製得到了更進一步的闡明。2016 年刊登在 Science 的一篇論文中，來自美國麻省大學醫學院（University of Massachusetts Medical School）等機構的研究人員揭示出了發生這種現象的一種可能性機制。研究人員對小鼠進行研究發現，重度炎症發生過程中，母親機體中的免疫細胞就會激活，產生一種免疫效應分子 IL-17，從而干擾胎兒大腦發育。研究者在感染母親的後代機體中發現了其行為異常的表現，包括社交能力、重複性行為的缺失等。隨後，他們在誘導炎性反應前對母體機體中的 Th17 細胞失活（IL-17 可以通過 Th17 細胞產生），結果顯示，後代小鼠並沒有表現出任何行為異常現象，而當給予感染母體機體中可以阻斷 IL-17 的抗體時，這種異常行為也會消失。然而研究者並不清楚在小鼠中進行的研究有多少可以轉化到人類研究中。
Charlotte Madore 等人的一項研究則是將母親懷孕期間的炎症、飲食、腸道菌群和自閉症聯繫到了一起，這項名為《Neuroinflammation in Autism: Plausible Role of Maternal Inflammation, Dietary Omega 3, and Microbiota》的研究發表在 Neural Plast 上。
Charlotte Madore 等人認為，自閉症的發病機制與胎兒在發育中的大腦中由母體免疫激活所觸發的神經炎症有關；神經炎症本身是受母體免疫激活、腸道微生物組和 n-3 多不飽和脂肪酸（n-3 PUFAs）缺乏等環境因素影響的過程，這些因素之間的串擾使情況變得十分複雜，例如，n-3 多不飽和脂肪酸的攝入不足，不可避免地會影響腸道微生物的組成以及母體免疫激活反應，可能會增強促炎反應，導致自閉症的風險增加。
雖然可歸屬為 「心理生物學」 的研究成果越來越多，但至今為止，腸道菌群影響神經疾病和精神障礙的具體機制仍然有待進一步闡明。
愛爾蘭科克大學（University College Cork）食品藥物代謝中心（APC）的神經藥理學家 John Cryan 和精神病學家 Ted Dinan 是 「心理生物學」 這一專有名詞的提出者，他們的團隊走在了腦 - 腸軸研究的前列。關於腸道菌群與大腦之間可能的交流途徑，他們有三種猜想：
- 首先，細菌產生的化學物質可能會影響從消化系統中數百萬個神經末梢通過迷走神經發送到大腦的信號。
- 其次，APC 的研究表明，某些腸道細菌（例如雙歧桿菌）會產生一種稱為色氨酸的胺基酸，這是一種會影響情緒的、必不可少的神經遞質 5 - 羥色胺的重要組成部分。但當腸道菌群發生某些變化，就會影響 5 - 羥色胺的正常產生，例如，研究表明，抑鬱症患者更容易將色氨酸轉化為酪氨酸，而不是 5 - 羥色胺。
- 第三種可能性是，細菌影響了大腦中的基因表達。當微生物消化纖維時，短鏈脂肪酸作為副產物被釋放出來，這些短鏈脂肪酸可能通過血液來到大腦，並在大腦充當表觀遺傳調節劑，在 DNA 序列不發生變化的情況下通過對基因的修飾來調控基因的表達，達到調節大腦功能、影響情緒的作用。
科研突破引發微生態製藥「淘金熱」
雖然研究人員觀察到了腸道菌群與神經和精神方面的疾病存在各種關聯性，但要從這些關聯中找出有效的治療方案並不容易。
John Cryan 和 Ted Dinan 在科克大學的同事 Gerard Clarke 同樣從事腸道微生物的研究，他表示：「知道宿主在生理學的某一方面受到腸道微生物的影響是一回事，而將這種影響轉化成藥物靶點則是另一回事。」目前，Gerard Clark 的研究小組與一些公司進行合作，並在健康的志願者身上測試一些壓力管理方面的藥物。在他看來，從研究到治療還有很長的路，「必須更好、更準確地了解影響的機制。」
不過，Holobiome 並沒有那麼耐心。
執行長 Phil Strandwitz 在 2015 年創立了這家公司，當時，Phil Strandwitz 還是東北大學金 · 劉易斯微生物實驗室（Kim Lewis’s microbiology lab at Northeastern University）的研究生。據其導師 Kim Lewis 回憶：「在入學前，Strandwitz 曾向我表示，只有我在他畢業後協助他創辦一家公司，他才會加入我的實驗室。」Kim Lewis 同意了這一要求，但他認為 Strandwitz 至少需要 10 年才能創辦一家這樣的公司。最終，Strandwitz 只用了 4 年。
Kim Lewis 有一位在分離和培養土壤微生物方面的合作夥伴 Gavrish，Strandwitz 從 Gavrish 那裡學到了他口中的「培養的藝術」（ 「art of cultivation」 ）。當時，只有大約 25% 的腸道細菌可以在實驗室里培養，是 Gavrish 教會了 Strandwitz 如何讓生長緩慢、對環境挑剔的微生物有機會在實驗室環境中生存。現在，Strandwitz 聲稱他們「已經培養了大約 70% 的已知的人類腸道微生物」。如果是真的，這將是其他實驗室無法比擬的數字。
Strandwitz 在培育微生物的過程中發現的一種生長因子（growth factor）是他實現創業夢想的關鍵。他和同事分離出了一種細菌，這種細菌不能在典型的培養基上生存，而是需要一種叫做γ- 氨基丁酸（GABA）的胺基酸才能生存。GABA 是一種抑制大腦神經活動的神經遞質，它的失調與抑鬱症和其他心理健康問題有關，研究人員推斷，如果這種細菌必須在有 GABA 的環境下才能生存，那麼一定是其他一些微生物在製造 GABA，找出 GABA 的 「生產者」 可能也就意味著找出了「藥物」。
Strandwitz 和他的同事開始在含有依賴 GABA 的細菌的培養皿中一種一種地添加腸道微生物，最終發現了 GABA 的「生產者」，並據此申請了專利，將這種細菌或其產物用於治療抑鬱症或其他精神障礙患者。此後，Holobiome 進一步確認，這種細菌可以在小鼠的消化道內產生 GABA。
加州大學聖地亞哥分校的微生物學家 Jack Gilbert 測試了 GABA 在小鼠身上的治療潛力，他的團隊和 Holobiome 都觀察到，經過 GABA 治療的小鼠更有可能在不舒服的溫暖表面停留更長時間——這是一項內臟疼痛耐受性的測試。研究人員猜測，也許是因為體內 GABA 含量的升高使它們平靜下來。「很明顯，GABA 的確具有神經調節作用，」Jack Gilbert 表示。
不過，GABA 的體型太大，無法穿過血腦屏障到達大腦，研究人員猜測這種分子可能通過迷走神經或腸內分泌細胞起作用。此外，Strandwitz 也承認，這種細菌可能不僅僅能促進 GABA 的產生，它們產生的分子可能對大腦和身體施加了其他的影響，從而緩解抑鬱症的症狀。
真相仍然處於雲遮霧障之中，但 Strandwitz 和 Jack Gilbert 對這些不確定性並不擔心，「如果我們發現它對於疾病的緩解有益，且並未發現任何副作用，我認為沒有任何理由不進行臨床試驗。」Holobiome 已經鑑定出 30 種可能產生 GABA 的細菌，並對它們進行了排名。現階段，Holobiome 正在徵集外部製造商，以確定哪種產生 GABA 的細菌最適合大量生產；此外，Holobiome 還在研究倫理方面的問題，他們希望能夠在 2021 年初開始臨床試驗。
並非所有人對此都抱著激進的態度，一些人擔心創業者的創業熱情可能已經過於超前，以至於走在了科學的前面。在大量風險投資的支持下，各類微生態製藥初創公司蜂擁而上，有些靶點很有前途，得到了大量證據的支持，另一些則不然。
此外，微生態藥品不一定能達到與常規藥物相同的療效標準。要作為一種藥物上市，必須通過臨床試驗證明其對特定疾病的有效性，並獲得美國 FDA 或其他國家的同類機構的批准，到目前為止，美國大多數微生態藥品都是益生菌藥物，其監管門檻較低。
這個領域還面臨著相當多的科學問題。伊利諾伊大學（University of Illinois，Chicago）生物學家 Beatriz Peñalver Bernabé 表示，除了 「動物試驗的結果和人體試驗的結果會有多大程度上的差異」 這類常見問題之外，人體微生物組也具有相當的複雜性，「我不認為『一刀切』會是好的治療方案，相反，我們需要為不同的人尋找特定的菌株和劑量。」而且她認為，需要新的理論和模型來預測這些菌株將如何影響個人的特定微生物群落。
關注躁鬱症與腸道菌群之間相關性的 Faith Dickerson 博士則抱著更加中立的態度。她認為，大量疾病都迫切需要新的療法，這也是研究人員的使命；同時，開發和批准潛在的精神藥物尚需時日。但她樂觀地期待這一天的到來。
儘管面臨重重障礙，但創業者仍然相信腸道微生物和人腦之間的聯繫，並堅信這種聯繫可以為人類帶來新的藥物和靶點。他們認為，這將是一個規模超百億美金的藍海市場。