提起近兩年聲名大噪的的免疫療法，很多人可能都已經知道PD-1和CAR-T，但這只是冰山一角，雖然PD-1讓一部分幸運的晚期患者獲得了免死金牌。但不盡人意的是，PD-1僅對20%~30%的患者起效；CAR-T療法雖然給血液腫瘤帶來了「治癒」希望，但是在占比高達90%的實體瘤中暫時沒有突破性的進展。研究人員一直在嘗試新型的免疫療法打破這一僵局！

向實體瘤宣戰！TILs療法震驚四座

在實體腫瘤中最具潛力的TILS（腫瘤浸潤淋巴細胞）療法近兩年終於打破了這一僵局，對於多種臨床上難治的實體腫瘤取得了驚艷四座的臨床效果。去年的ASCO會議上，基於TILS細胞的創新型療法LN-145和LN-144(Lifileucel）在治療宮頸癌和黑色素瘤的臨床結果一經公布，就引起了醫學界的廣泛關注，其中黑色素瘤中的TIL治療具有持續數十年的完全應答（CR）的潛力，這種長期的作用歸功於記憶T細胞的持久性。我們一起來看看TILs療法目前在各類實體腫瘤中取得的進展。

01TIL療法延長PD-1耐藥非小細胞肺癌患者的生存期

肺癌是全球發病和死亡最高的癌症，儘管近年來靶向和免疫治療發展已經讓肺癌越來越趨於慢性病的治療，但是對於一些患者來說，當最後的保底藥物PD-1發生耐藥後，仍讓患者們感到恐慌。

美國時間4月27日，在今年的AACR會議上，一項由美國知名癌症中心莫菲特癌症研究中心（H. Lee Moffitt ）開展的基於TIL細胞治療的Ⅰ期臨床結果公布：

在12名可評估的非小細胞肺癌患者中，TIL療法可達到25%的總緩解率，其中兩名患者達到持久的完全緩解。

儘管這項研究規模很小，但還是令腫瘤學家們感到振奮，因為這些患者都是臨床上已經接受過PD-1（Opdivo）治療後病情進展的晚期患者，這些患者可以說是山重水複疑無路，最為難治的患者群體了。

當從這些患者體內的腫瘤病灶中提取出抗癌能力超強的TILs細胞，並在體外擴增培養成數十億有著精準殺傷能力的免疫大軍，回輸到體內作戰時，大部分患者在首次TIL治療後進行 CT掃描就開始出現明顯的腫瘤消退。

這項試驗共有32名患者參加，最終有16名患者接受TILS治療，其中12名患者可以評估。在平均隨訪1.4年時，3名患者病情緩解，其中兩名完全患者，並且已超過一年。另一名患者的緩解即將得到確認。

大部分患者在接受TILs治療後，腫瘤病灶都有所縮小，在接受治療後的第一次CT掃描時，腫瘤病灶直徑平均縮小38%！

因此，在PD-1治療後，TILs療法仍具有令晚期轉移性非小細胞肺癌達到持久緩解的能力，這是非常了不起的，期待這款療法能加大研究，早日獲批上市，為晚期患者的生命持續續航！

02Lifileucel為晚期黑色素瘤患者帶來春天！

Lifileucel（LN-144）是是由Iovance公司研發的基於自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的專門針對黑色素瘤的免疫療法，這是一種基於T細胞的過繼性細胞療法（ACT）。

C-144-01是一項2期臨床試驗，招募已被診斷患有IIIc期或IV期轉移性黑色素瘤的患者。患者必須接受至少一次全身治療，其中還有66名接受過PD-1抑制劑治療的患者，CTLA-4抑制劑的 80人，BRAF / MEK抑制劑組合的23人。

該臨床試驗旨在確定TIL治療療法LN-144是否安全有效地治療轉移性黑色素瘤（幫助患者延長壽命和/或減緩癌症進展）。

實驗結果

在最新報導的66例接受過PD-1治療晚期黑色素瘤患者的試驗中，結果顯示：

疾病控制率（DCR）高達80％；

客觀緩解率達到38%，包括2例（3％）完全緩解，23例部分緩解（35％）和28例（42％）病情穩定；

中位隨訪時間為8.8個月，未達到中位反應持續時間。

更引人注目的是，患有PD-L1陰性的患者也有響應，這說明對免疫檢查點抑制劑無效的患者仍能獲益於TIL療法。

對於PD-1治療後進展的患者，幾乎沒有其他治療選擇，這種治療方案的效果幾乎無與倫比。

一位晚期黑色素瘤患者腫瘤在治療前出現廣泛轉移，在接受TILs療法後一個月病灶明顯縮小，治療6個月達到完全緩解，治療兩年後仍然處於完全緩解狀態，並且體內持續存在腫瘤反應性CD8 + T細胞。

03疾病控制率89%！晚期宮頸癌LN-145療法獲FDA突破性療法稱號！

LN-145就是由Iovance公司研發的基於自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的療法，這是一種基於T細胞的過繼性細胞療法（ACT）。

第二階段innovaTIL-04（C-145-04）積極的試驗的數據顯示，晚期宮頸癌患者的TIL治療總體反應率（ORR）為44％。

在2019年2月4日的數據截止時，有27名可評估的患者。平均注入的TIL細胞：28 x 109；IL-2劑量：6次。

結果顯示：

• 客觀緩解率（ORR）44%，完全緩解率（CR）11%，疾病控制率（DCR）高達85%。即12名的患者有效果，包括1名完全應答，9名部分應答和2個未確認的部分應答；
• 中位隨訪時間為3.5個月，12例患者中有11例持續應答；
• 沒有任何嚴重的副作用發生。

值得振奮的是，基於此臨床試驗的驚艷數據，FDA批准LN-145用於晚期宮頸癌突破性治療，因為，在化療期間或之後進展的宮頸癌患者的治療選擇有限，之前報導的晚期宮頸癌化療或免疫治療二線治療的應答率僅在4％-14％之間。而這款新型的非常安全的細胞免疫療法為晚期宮頸癌患者帶來了44%的應答率，並且在一些患者中表現出持久的應答效果，研究人員表示這種治療方式可以實現長期疾病控制的希望。希望這款療法能儘快獲批上市。

04頭頸鱗狀細胞癌

C-145-03是2期臨床試驗，招募患有復發性和/或轉移性HNSCC的患者，其已接受至少一種先前的全身免疫療法和/或化學治療的治療。

初步數據顯示，試驗中的8名患者中有3名患者的腫瘤大小減少了30％。

05實體腫瘤

IOV-COM-202是一項2期臨床試驗，招募已被診斷為組織學證實的不可切除或轉移性黑色素瘤（隊列1），頭頸部復發或轉移性鱗狀細胞癌（隊列2），或復發或轉移的患者非小細胞肺癌（隊列3）。

臨床試驗旨在確定Iovance研究性TIL治療（LN-144 / LN-145）是否安全有效地治療不可切除/轉移性黑色素瘤，復發/轉移性HNSCC和NSCLC（幫助患者活得更長和/或更慢降低癌症進展），暫未公布臨床結果。

深度科普：腫瘤TILs療法的前世今生

01開創者-免疫界泰斗Rosenberg

過繼性T細胞療法--TIL細胞療法是由免疫界泰斗Rosenberg及其團隊開創的新方法。

資料顯示，老爺爺今年已經78歲了，是世界著名的癌症學和免疫學專家，也是美國癌症研究院（NCI）的外科主任。

Rosenberg認為，癌細胞入侵時，自身的免疫系統會試圖打敗體內蔓延的腫瘤。

過去三十年間，他和他的團隊一直在致力做一件事情：如何發現並放大「打敗」工作做得最好的那部分免疫系統細胞。這就是TIL--瘤浸潤的淋巴細胞.

02TIL-體內殺傷能力最強的免疫細胞

TIL(Tumorinfiltrating lymphocytes)指腫瘤浸潤的淋巴細胞。

在癌症的早期階段，免疫系統試圖通過動員淋巴細胞的特殊免疫細胞來攻擊腫瘤。在手術切除的腫瘤組織中，我們發現大部分是腫瘤細胞，也有少部分淋巴細胞。這些淋巴細胞中有部分是針對腫瘤特異性突變抗原的T細胞，Rosenberg博士認為它們才是深入到敵軍內部打擊能力最強的免疫細胞，但是由於一些原因(比如腫瘤微環境和PD-1)，他們的功能受到了抑制，不能在腫瘤組織中有效的殺傷腫瘤細胞。但是，科學家通過一些體外培養方法把這些腫瘤組織中的某類型的淋巴細胞富集起來，再回輸給患者，就能夠發揮抗腫瘤作用，而且聯合PD-1效果會更好。

031988年，實體腫瘤的剋星-TILs療法的誕生

1986年的體外研究表明，從手術切除的惡性黑色素瘤中獲得的人源TILs含有能夠特異性識別自體腫瘤的T淋巴細胞，當存在大量的腫瘤浸潤淋巴細胞時，表明機體啟動了對抗腫瘤的免疫反應。

這些研究使得Rosenberg1988年首次證明使用自體TILs的過繼性T細胞療法可以介導轉移性惡性黑色素瘤患者的腫瘤客觀消退。

目前，美國國家癌症研究所NCI在這方面已經取得了非常大的成功，並且已在其他主要癌症中心實施治療，例如Moffitt癌症中心。

2011年，美國國家癌症研究所（NCI）外科主任Steven A. Rosenberg團隊發表在國際頂級期刊《Clinical cancer research》上的對於轉移性黑色素瘤的2期臨床研究顯示，TIL治療黑色素瘤患者的客觀緩解率（ORR）為56％，完全緩解率（CR）高達24％。並且研究表明，浸潤腫瘤的免疫細胞數量與患者的生存機會成正比。黑色素瘤是具有相對高的突變負荷的癌症之一，腫瘤被這些免疫細胞潤，參與早期試驗的一些患者對這種療法的反應持續了十多年。

2019年，FDA授予腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用於實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮，相信距離上市也僅是時間問題，一旦FDA批准，這將是首款用於實體瘤的細胞免疫療法，將給癌症患者帶來巨大的生存獲益。

04TILs療法與其他細胞免疫療法有何不同？

腫瘤的CAR-T，NK細胞療法已經為大家所熟知，而TIL是完全不同於傳統細胞療法的一類新型療法。

1.殺傷能力更強

TIL的免疫細胞來自於腫瘤組織，而其他細胞免疫療法大部分來取自血液，這直接決定了免疫細胞識別腫瘤的能力。據估計，腫瘤里分離出的免疫細胞，有60%以上能識別腫瘤，而血液裡面分離的免疫細胞，不到0.5%。

2.找到特定突變，精準識別

這種新型的療法不是像傳統的簡單的擴增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變。之後利用突變信息找到能夠最有效瞄準這些突變的T細胞，最後提取出專門患者腫瘤中細胞突變的T細胞，這些細胞具有精準識別癌細胞的能力。

Rosenberg對常見胃腸道癌的患者的研究證明了不同患者之間免疫應答的獨特性。通過對75位患者的生物學樣本進行全外顯子測序，確定了124個新抗原的TIL。他們發現，83％（62）的患者培養的TIL能夠試別自體腫瘤細胞表達的1.6％的體細胞突變。99%的新抗原決定簇在每個癌症患者中都是完全不同的。因此，必須從每個癌症患者中取出細胞，確定哪些細胞可以真正識別和攻擊癌症，將這些細胞進行培養，擴增才能起到治療效果，這是非常複雜的。

3.強強聯合，殺癌效果倍增！

這些免疫細胞經過體外培養後，重新注入到患者體內。同時，研究團隊聯合使用了免疫增強藥物白細胞介素2和另一種「明星抗癌藥」PD-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬於另一種免疫療法免疫檢查點阻斷，在某些癌症中有顯著的效果。

基於上述操作過程，該新療法被認為是為患者「量身定製」。

05TILs療法的治療流程

第一步，我們得到病人的腫瘤組織塊，其中混雜著體積較大的腫瘤細胞（淺藍色）以及體積小而圓的T淋巴細胞（紅色，綠色，深藍色）；

第二步，腫瘤樣本被運送到專有的GMP設施，在那裡TIL被分離並繁殖，將不同種類的T淋巴細胞在細胞板上克隆化，並加入高濃度的IL-2來選擇培養，在三周內產生數十億TIL。

第三步，在IL-2的刺激下不同種類的T淋巴細胞都得到了克隆擴增，形成了細胞群；

第四步，用病人的腫瘤細胞和擴增後的T淋巴細胞反應，凡是能夠發生殺瘤效應的T淋巴細胞群作為陽性TIL群留下（紅色），其餘的丟棄（綠色，深藍色）；

第五步，用負載了腫瘤特異性抗原的樹突狀細胞（DC）進一步擴增培養腫瘤特異性的TIL；

第六步，患者開始一周的預處理治療（清髓）以準備接受TIL.TIL產品作為一次性療法施用，在TIL輸注後立即接受多達6劑白細胞介素2（IL-2），來支持患者體內TIL的生長和激活。

臨床證實：對多種實體瘤有效！部分患者完全緩解

01晚期結直腸癌4年無進展

在2016年發表的文獻中，埃里克·特蘭（Eric Tran）與羅森伯格（Rosenberg）和其他研究人員合作，研究了使用這種方法成功治療轉移性結直腸癌患者的方法。

接受靶向KRAS G12D突變的TIL治療後，患者肺部的七個轉移灶中6個病灶消失殆盡，其中三個完全消失，患者在4年後仍然沒有疾病進展。

02晚期宮頸癌完全緩解

一名患有轉移性鱗狀細胞癌並接受了多種聯合化療方案，包括順鉑，長春新鹼和博來黴素，然後用吉西他濱加順鉑聯合放療。隨後發現轉移，包括主動脈旁，雙側肺門，顱下和髂骨部位（圖1A和1C）。治療後，她在所有疾病部位都完全消退（圖1A和1C）。

另一患者患有轉移性腺癌。她的原發性腫瘤對化放療無效。隨後轉移到更多的腹膜後淋巴結和肝臟表面，在TIL治療前，她在腹膜後，腹壁，旁系，肝旁和盆腔部位有腫瘤進展（圖1B和1d）。在治療後，出現完全的臨床緩解（圖1B和1d）。原文連結：疾病控制率89%！首個迎戰實體瘤的細胞免疫療法獲FDA突破性療法稱號！

03晚期膽管癌成為十年超級倖存者！

據報導，通過使用靶向蛋白ERBB2IP突變的TIL療法，晚期膽管癌肝轉移，術後出現雙肺多發轉移的患者也取得了令人震驚的治療效果。

當超過1000億個專門識別腫瘤細胞的免疫細胞，浩浩蕩蕩地進入了這位已經到了鬼門關患者的體內。 效果真的驚人！她全身腫瘤開始迅速縮小，體力恢復很快。原文連結：第一位接受TILs細胞免疫療法的超級倖存者已成功跨過十年！

下面的對照圖可以非常明顯看到，第二次治療前肺部布滿的腫瘤，包括一些個頭非常大的，第二次TIL治療20個月後複查，這些腫瘤都非常顯著的縮小了，現在她已經成為了十年倖存者！

04晚期乳腺癌完全緩解！

2018年，《自然醫學》（Nature Medicine）上發表的一份報告描述了在用對4種突變蛋白（SLC3A2，KIAA0368，CADPS2和CTSB）的TILs治療的患者中成功治療化學難治性激素陽性轉移性乳腺癌。在報告發表時，反應已經持續進行了22個月以上，並且患者在4年後仍然沒有疾病。原文連結：奇蹟！卓越的新型免疫療法將晚期癌症患者的病灶全部清除！

22個月後，這名患者的腫瘤（黃色箭頭）消失得無影無蹤（圖片來源：《Nature Medicine》）

TILs療法最新臨床試驗招募信息

目前，這款新型的免疫療法暫未上市，但在全球範圍內開展了多項針對各類實體腫瘤（非小細胞肺癌，結直腸癌，卵巢癌，黑色素瘤...)的臨床試驗，申請流程如下：

1.按要求將病歷資料提交至全球腫瘤醫生網醫學部；

2.醫學部初步評估後匹配合適的臨床試驗；

3.向相應的試驗中心提交病歷資料；

4.評估通過後協助患者參加臨床試驗。

免疫腫瘤學的潛力剛剛開始實現。揭開更多的冰山將會更加詳細地了解如何控制免疫反應，以及將將這些治療手段用於臨床獲得益處。每天我們能看到更多的進展，我們相信這種治療方法將在未來幾年取得重大突破，讓我們共同期待。