清朝光緒八年十一月初九（1882年12月18日），蔡艮寅出生於原湖南省寶慶府武岡州山門大壩上（今屬邵陽市洞口縣水東鎮）
蔡艮寅6歲入私塾讀書，10歲能文。12歲師從樊錐。光緒二十一年四月（1895年），湖南學政江標赴邵陽舉行院試，未滿14歲的蔡艮寅的文章獲得江標賞識，遂補為縣學生。14歲時，蔡艮寅又應歲試，名列一等。
光緒二十三年（1897年），15歲的蔡艮寅跟隨樊錐赴秋闈（鄉試）。經督學徐仁鑄推薦，光緒二十四年（1898年）入長沙的時務學堂，師從梁啓超、唐才常等人，受到維新變法思想影響。光緒二十五年（1899年）轉赴上海，入南洋公學，同年赴日本留學。光緒二十六年（1900年），隨唐才常歸國，參加自立軍起義。失敗後，更名「蔡鍔」，再赴日本。在日本先後入成城學校學習軍事。與日後侵華罪犯岡村寧次、土肥原賢二、板垣征四郎等同期畢業。
光緒三十年（1904年），蔡鍔畢業歸國，先後在江西、湖南、廣西等地任職。1911年（宣統3年）7月，蔡鍔被任命為雲南陸軍第19鎮第37協協統。同年10月10日，武昌起義爆發，蔡鍔同雲南省的革命派人士李根源、唐繼堯決定舉兵響應。10月30日，蔡鍔在昆明舉兵發動重九起義，將雲貴總督李經羲逮捕，掌握了雲南省大權。
11月1日，「大中華國雲南軍都督府」成立，蔡鍔被推戴為雲南都督。蔡鍔隨即改革雲南的軍事、政治。他清廉與果斷的政治姿態使省政面目一新，結束了省內的混亂，成功掌握人心。1912年民國成立後，蔡鍔繼續擔任雲南省都督。
1912年（民國元年）1月27日，蔡鍔成為統一共和黨總幹事。同年8月，脫離統一共和黨。1913年（民國2年）5月29日，蔡鍔成為梁啓超領導的進步黨的名譽理事兼湖南支部長，不久便辭任。但是，此後蔡和梁的關係極為密切。同年7月，二次革命爆發，蔡鍔支持袁世凱。但是，袁世凱害怕各地方勢力坐大，乃將各地方都督召到北京，進行籠絡並監視。同年10月，蔡鍔入北京，唐繼堯繼任雲南都督。蔡鍔到北京任參政院參政、經界局督辦等職，實際是暗中羈綿，使其無所用其力。
袁世凱帝制陰謀公開暴露後，在梁啓超的主持下，蔡鍔密召資州撫載到天津秘謀反袁事宜。同時，蔡與京中有關人員聯絡，與南各省軍政人員密電往還，互相通氣，並密派人赴桂、粵等省接治。
1915年底，在北京的蔡鍔在梁啓超的影響下，反對袁世凱稱帝，但因周圍有袁世凱派人監視，所以表面擁護袁世凱稱帝。實際上蔡鍔先將母親和家眷分批安排送離北京，隨後經周善培策劃，整日在市場、戲院、八大胡同妓院遊蕩，並假裝迷戀妓女小鳳仙，以麻痹袁世凱，使袁世凱減少了對蔡鍔的監視。一個月之後，蔡鍔裝病，先入北京的日本醫院，然後串通醫院出具證明書，要蔡鍔赴天津治病。經梁啓超幫助，蔡鍔隨即潛逃出北京，赴天津，又易服變名，轉道日本，經台灣、香港，於12月19日回到雲昆明，受到雲南督軍唐繼堯及滇軍的歡迎。蔡鍔成為討袁二次戰爭的主要將領。
12月22日，討袁各派領號人召開討逆軍事會議，蔡鍔發表演說，表達了誓死反對復辟，維護共和的堅定信念，並號召滇軍立即加入討袁運動。會議決定以雲貴為基地，發動反袁戰爭，定討袁軍為護國軍，以表剷除帝制，保護共和國之意。依照辛亥革命的辦法組建織「雲南都督府」，設都督，為最高軍事領袖，設總司令負責前方軍事指揮，蔡被推為都督。討袁二次革命的護國戰爭正式拉開序幕。中國近代史稱蔡鍔、李烈鈞、唐繼堯為「護國三傑」。
1916年（民國5年）春，蔡鍔率2萬人的護國軍第1軍在四川省的瀘州、納溪（今瀘州市納溪區）一帶擊敗了8萬人的北京政府軍。隨後，廣西省的陸榮廷發表獨立宣言，並派陳培坤率桂軍出兵湖南，在5月6日至5月19日進行的武岡衡陽戰鬥中，決定性的殲滅湖南的北洋軍。不久，袁世凱便取消帝制。
由於各撫軍參與討袁二次革命的目的不同，因此，他們之間只能是一個暫時的鬆散的聯盟。護國軍主要領導人中除蔡鍔、李烈鈞和梁啓超等討袁較為堅決外，其他地方都督主要是借反袁之名，擴大政治影響，擴充地盤和發展自己的勢力。以梁啓超為首的進步黨人，目標也在去袁而擁黎、段，仍不能脫離軍閥政治的底色。
1916年6月6日，袁世凱因尿毒症不治而亡。隨後，蔡鍔獲北京政府授予將軍府益武將軍，出任四川督軍兼省長。時任國務總理的段褀瑞，更曾以職位相讓，力邀蔡鍔北上。後因蔡鍔患結核病赴日本接受治療而辭去四川督軍兼省長職務。
1916年11月8日，蔡鍔在日本九州帝國大學醫科大學附屬醫院逝世。享年35歲（滿33周歲）。國會議決為蔡鍔舉行國葬，為民國成立了以來得到此待遇的第一人。民間稱蔡鍔為再造共和第一人。