Amivantamab（JNJ-372）為靶向EGFR/MET雙特異性抗體，為全球首個獲批EGFR exon 20ins靶向藥，用於含鉑化療進展的EGFR exon 20ins非小細胞肺癌治療。目前臨床數據顯示Amivantamab治療此類患者的客觀緩解率達40%，中位無進展生存期達8.3個月，中位總生存期高達22.8個月【1】。Amivantamab聯合化療有可能進一步提高療效，進軍一線治療。
Amivantamab，EGFR exon 20ins二線治療新標準
FDA的批准Amivantamab上市是基於CHRYSALIS研究的數據，療效評估隊列納入81例含鉑化療耐藥患者，所有患者均接受過含鉑化療，46%的患者接受過免疫治療，25%的患者接受過包括三代靶向藥在內的EGFR靶向治療【1】。可以說這些患者已經把上的藥物都大部分用過了。
研究結果顯示Amivantamab治療的客觀緩解率（ORR）為40%，有3例（4%）完全緩解，29例（36%）部分緩解，中位緩解持續時間（DOR）為11.1個月。39例（48%）疾病穩定，臨床獲益率為74%。81例患者的中位PFS為8.3個月，中位OS高達22.8個月【1】，這在後線治療中是非常不錯療效。
Amivantamab後線治療的效果不錯，用於一線治療（初治）如何進一步提高療效呢？或許可借鑑同樣是單抗藥物的曲妥珠單抗。
曲妥珠單抗聯合化療的研究
曲妥珠單抗是HER2陽性乳腺癌最重要的靶向藥物。早在1998年，基於H0648g研究和M77001研究結果，美國食品藥品監督管理局批准了曲妥珠單抗聯合紫杉醇用於一線治療HER2陽性晚期乳腺癌。曲妥珠單抗單藥治療HER2陽性轉移性乳腺癌有一定療效，但更多臨床研究顯示，曲妥珠單抗與化療藥物聯合效果更好。HERNATA研究結果進一步顯示，曲妥珠單抗聯合化療一線治療HER2陽性晚期乳腺癌患者，總生存期（OS）達近40個月。對於應用曲妥珠單抗後疾病進展的HER2陽性晚期乳腺癌患者，美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南中明確建議可保留曲妥珠單抗，更換化療藥物。
為何曲妥珠單抗聯合化療療效更好呢？原來曲妥珠單抗除了通過阻斷HER2信號傳導，抑制腫瘤細胞增殖外，還能激活ADCC，即抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用，原理就是單抗藥物跟腫瘤細胞表面的特定受體結合後就掛在腫瘤細胞表面，免疫系統就誤以為這是細菌或病毒入侵，就會派出免疫細胞，主要是NK細胞去裂解被抗體結合的腫瘤細胞，屬於細胞免疫。
早在2012年聖安東尼奧乳腺癌研討會(SABCS)收錄的一篇摘要[2]中，研究者就通過臨床前研究證實了化療可通過增強曲妥珠單抗的ADCC效應進而協同提升曲妥珠單抗對HER2陽性乳腺癌的抗腫瘤作用。該研究發現，通過流式細胞儀檢測經多西他賽作用後的HER2陽性乳腺癌細胞株，與採用免疫印跡法檢測化療後的HER2陽性乳腺癌動物模型一致，乳腺癌細胞的NKG2D (MICA、MICB、ULBP1、ULBP2) 和DNAM-1 (CD112、CD155) 配體表達均提升了約50%，從而增強了曲妥珠單抗抗體介導的ADCC。經共聚焦顯微鏡下評估，經多西他賽作用後的HER2陽性乳腺癌細胞株NK受體表達升高與癌細胞骨架破壞水平呈正相關；同時，化療後72小時，NK受體表達回到了基礎水平，提示了NK受體表達的持續升高對化療誘導的曲妥珠單抗ADCC效應的重要性。
Tsavaris等[3]的研究結果顯示，紫杉醇和多西他賽均可增加血清干擾素-γ（IFN-γ）、白介素-2、白介素-6和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）水平，促進NK和淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）活性，多西他賽作用強於紫杉醇。其中白介素-2通過刺激、活化參與ADCC作用的效應細胞（T淋巴細胞、NK細胞和巨噬細胞）來發揮作用。
利用對曲妥珠單抗耐藥的HER2過表達乳腺癌移植物模型進行研究，對比曲妥珠單抗聯合紫杉醇與紫杉醇單藥的抗瘤作用，結果顯示，儘管腫瘤細胞已對曲妥珠單抗產生耐藥性，但當與化療藥物聯用時，仍能繼續發揮其抗腫瘤作用；而這一作用機制可能與腫瘤組織基因譜發生可逆性改變及曲妥珠單抗的ADCC效應相關。
總之曲妥珠單抗聯合化療的臨床應用和臨床前研究表明單抗類藥物聯合化療藥物可通過增強ADCC效應提高療效，延緩耐藥。
Amivantamab聯合化療正在進行時
臨床前研究揭示了Amivantamab 誘導抗腫瘤作用的多種機制。Amivantamab 在具有經典EGFR突變和c-MET擴增以及EGFR exon 20ins 和T790M突變的多種細胞系中誘導NK細胞介導的、抗體依賴性細胞毒性（ADCC）。此外，Amivantamab 介導了腫瘤細胞與巨噬細胞和單核細胞的相互作用，導致 EGFR 和 c-MET 受體從腫瘤細胞表面被免疫細胞吞噬，從而下調EGFR和c-MET受體及其下游信號傳導。最後，額外的臨床前數據表明Amivantamab的Fc非依賴性作用通過和腫瘤細胞表面的EGFR、c-MET受體結合，抑制EGFR、c-MET信號通路【4】。
Amivantamab的抗腫瘤效應依賴於NK細胞、巨噬細胞的免疫作用，而化療殺傷腫瘤細胞可促進各種激活、募集NK細胞、巨噬細胞的細胞因子釋放，因此Amivantamab聯合化療有可能會提高療效。
目前Amivantamab聯合卡鉑+培美曲塞一線治療（初治）EGFR exon 20ins晚期非小細胞肺癌的III期臨床研究正在進行招募，該研究有望為EGFR exon 20ins提供一種更有效的一線治療方案，延長患者生存期。進一步了解臨床，或想加入肺騰【EGFR 20突變精準治療病友群】，私信我們「入群」二字。