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細菌抗藥性已經逐漸成為繼癌症之後的另一大難題。最開始抗生素的發現（penicillin by Sir Alexander Fleming）被譽為20世紀最偉大的發現之一，Fleming也因此獲得了1945年的諾貝爾醫學獎。但是近年來濫用抗生素導致了多種致病細菌抗藥性的顯著增長。同時由於新抗生素的研發緩慢，越來越多的細菌感染病例難以用抗生素來有效的治療。在對抗藥性的研究中，人們著重於利用基因組學來理解細菌對抗不同抗生素有效基因突變。然而，我們仍然不清楚細菌的抗藥性在生物體內是如何進化的，有效基因突變是如何發展起來的，以及生物體在細菌進化過程中的作用。
2022年5月26日，塔夫茨大學醫學院的Ralph Isberg研究組（共同一作為Wenwen Huo和 Lucas Ferguson）在Nature Microbiology雜誌發表題為Immunosuppression broadens evolutionary pathways to drug resistance and treatment failure during Acinetobacter baumannii pneumonia in mice的研究論文。本篇文章聚焦細菌抗藥性在生物體內的進化途徑。以革蘭氏陰性菌株A. baumannii為基礎，使用小鼠模型來理解抗藥性在生物體內是如何進化的。這是一個跨學院的合作，合作者分別來自Tufts University，University of Pittsburgh Boston College, Northestern University和St Jude Children's Hospital。課題主要圍繞生物體內免疫系統和細菌抗藥性的關係。一開始的假設是生物體內有效的免疫系統會抑制抗藥性的發展，而非有效的免疫系統會導致細菌基因組的變化，從而走向抗藥性的征途。
在這個研究中，研究人員使用小鼠肺炎模型。一組小鼠被注射了免疫抑制劑，來對比普通小鼠的實驗結果。Abaum的非抗藥性菌株通過氣管引入小鼠體內。在感染進行之後的7hr和19hr，對小鼠進行ciprofloxacin治療。感染之後的27hr，取出小鼠雙肺進行細菌培養。被富集的細菌被用來作為下一次的感染。如此順序的感染實驗一共進行了15輪。這種順序的感染嘗試模擬人傳人的感染模型。最初的實驗證實，在免疫抑制的小鼠體內，一開始ciprofloxacin是可以有效控制小鼠肺部的細菌富集，但是在順序感染了七八輪以後，細菌的數量已經超越了被注入小鼠的數量，顯示了藥物治療的失敗。通過對免疫抑制小鼠體內細菌的研究，研究人員發現藥物治療的失敗歸咎於細菌抗藥性的增加（但還不是純抗藥菌，見下文）。而這個現象在普通小鼠體內是不存在的。免疫系統完整的小鼠對照組在同樣的實驗情況下，細菌在肺部的聚集一直處於相對於低的水平，且小鼠沒有明顯肺炎表象。
通過基因組學的研究，研究人員並沒有發現經典的ciprofloxacin抗藥性基因突變 (GyrA, ParC)。反而，發現了抗藥性增強的細菌在egress pump基因里有突變。這些突變導致egress pump的表達增強，從而增加細菌將藥物泵出菌外的能力。在對這些突變菌株的研究中，研究人員發現這些基因的突變讓細菌成為persister（和純抗藥菌不同，參見Nathalie Q. Balaban的相關文獻）。在ciprofloxacin處理的情況下，大部分細菌就像非抗性菌一樣被抗生素有效抑制，但是一部分細菌可以存留。24小時後，相對於非抗性菌，persister還有剩餘細菌，如果此時撤掉抗生素，那這些細菌可以重新增長。在圖2a/c裡面，可以看到淺綠色（接近黃色）的persister在免疫抑制的小鼠體內菌群中迅速增長。非抗性菌在連續感染免疫抑制的小鼠12輪以後，純抗性菌株出現，並且壓倒性生長。在15輪感染以後的基因組學研究中，研究人員發現persister的基因突變體被純抗藥性的基因突變體替代，圖2b/d顯示了這個過程中基因組學的變化。
利用競爭性實驗，研究人員進一步發現這些persister和非抗藥性細菌同時出現在免疫完整的小鼠體內時，persisters不具備競爭優勢。但是persister存在的意義是介導了非抗性菌到抗性菌的基因變遷。這一系列的結果非常有趣的和COVID19的進化相吻合。其中一個進化體——Omicron，一些研究表明其可以對抗體內的抗體抑制。Jesse Bloom曾經推測這些antibody bypass的病毒突變體不具備競爭優勢，但是在多輪免疫抑制的人體內傳播的過程中，補償性突變將會出現來提高競爭優勢。就像抗藥性一樣，持久的傳播和體內增長，再傳播的過程導致了Covid19病毒的進化。這也同時側面證實了疫苗接種的必要性和群體免疫的重要性。疫苗接種不僅降低了接種人的感染機率和被感染後的症狀，同時也減緩了病毒傳播和進化的速度。最終在病毒進化和群體免疫/研發新疫苗的對抗戰中贏得勝利。
原文連結：
https://doi.org/10.1038/s41564-022-01126-8
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