華夏時報（www.chinatimes.net.cn）記者 于娜 見習記者 孫夢圓 北京報導
最近，一則臨床數據將通用型CAR-T療法推向了風口浪尖。
6月10日，美國加州的基因編輯生物技術公司Caribou宣布，此前接受Caribou「通用型」CAR-T療法CB-010 I期臨床試驗的6名患者中，有3名在治療後的6個月內出現癌症復發的情況。
Caribou Biosciences總裁兼執行長Rachel E. Haurwitz博士在回復《華夏時報》記者的郵件中表示：「ANTLER 的I期試驗中，研究人員納入復發或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）患者。此前一周（6月17日前），我們公布了第一批服用CB-010的6名患者數據。其中，6名患者均伴有侵襲性疾病，且（實驗前）接受過治療的人次中位數為3。」上述說法意味著，其中有3人曾接受過其他治療，並因沒有達到目標獲益，而參與此次實驗。
Haurwitz博士進一步表示，「最近對第一位接受ANTLER試驗治療的患者進行的評估顯示，他們的CR（完全緩解率）維持在12個月，我們對此備受鼓舞。」
質疑
公開資料顯示，CB-010 是一款靶向 CD19 的同種異體 CAR-T 療法，也是全球首個在臨床研究中敲除 PD-1 的同種異體 CAR-T 療法，用於治療復發/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者。值得一提的是，CB-010 利用其獨特的基因編輯技術生成，用 chRDNA/Cas9 敲除編碼 PD-1 的基因，以此減少 CB-010 的耗竭，實現更持久的抗腫瘤活性。
5月12日，Caribou Biosciences公司宣布，其基於CRISPR基因編輯改造的即用型CAR-T療法CB-010，在治療復發/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者的1期臨床試驗中獲得積極結果。在接受初始劑量的5名患者中，獲得100%總緩解率和80%的完全緩解率。
在安全性方面，公告中表示，沒有發現移植物抗宿主病，1例患者發生1級細胞因子釋放綜合徵（CRS）和3級免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵（ICANS），被定義為劑量限制性毒性。該患者接受tocilizumab和類固醇治療後，在39小時內恢復，並且達到完全緩解。
「我們的CB-010初始數據令人興奮。這些臨床結果是驗證我們基因組編輯平台向前邁出的重要一步。」Haurwitz博士說，「CB-010是首款敲除PD-1的臨床期同種異體CAR-T療法，這一基因組編輯策略旨在限制CAR-T細胞過早耗竭，可能維持抗腫瘤活性，更好消滅腫瘤並改善治療指數。我們將在下個月的歐洲血液學會年會上公布更多中期試驗結果。」
然而，在6月10日公布的後續隨訪數據顯示，此前接受Caribou「通用型」CAR-T療法的6名患者中，有3名在治療後的6個月內出現癌症復發的情況。
對此，有業內人士解讀稱，在Caribou進行的整個1期ANTLER試驗中，不僅存在樣本容量小，僅有6名患者的問題，而且這6名患者還分散在濾泡性淋巴瘤（FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）以及原發性縱隔大B細胞淋巴瘤（PMBCL）這四大適應症中。這樣的數據意味著，Caribou的這次1期試驗，追求的就是CB-010對各適應症的初期反應，並未對不同適應症進行差異化設計。基於這樣的背景，實際癌症復發率這項數據的意義並不大，並不能算作CB-010的失敗，相反其不俗的緩解率和極低的副作用，反而證明CB-010有望應用於這四大適應症中。
Haurwitz博士也持有相同的觀點，她在回複本報記者的郵件中稱，「我們相信，CB-010的這些初步結果在現有同種異體CAR-T細胞治療領域非常有前景。研究人員和我們相信，在這種低劑量水平（4000萬CAR-T細胞）下，6個月時達到40%（2/5）的完全緩解率是非常有希望的。基於這些初始數據，我們認為CB-010有可能成為r/r B-NHL患者的一種轉變方法。「
談及下一步計劃，Haurwitz博士指出：「在實驗組患者完成劑量水平為1（4000萬CAR-T細胞）的給藥後，我們的研究指導委員會開會審查數據，並建議劑量升級至劑量水平2（8000萬CAR-T細胞）。下一步，我們將繼續監測劑量水平為1的患者，並已開始招募劑量水平為2的患者，因為在劑量水平為1時，結果很有希望。「
幾乎在CB-010披露高復發率數據的同時，諾華的傳統自體CAR-T療法Kymriah也公布了長期隨訪數據。具體來看，Kymriah療法5年總生存率（OS）為55%（95% CI：43-66），而5年無事件生存率（EFS）則為42%（95% CI：29-54）。試驗長期追蹤結果顯示有82%（95% CI：72-90）的病患出現緩解。
這也讓「通用型」CAR-T療法遭到了市場的質疑，有投資者甚至持悲觀情緒，認為，「通用型」CAR-T療法永遠不會取代自體CAR-T療法，Caribou股價更是在隨訪數據公布後的兩個交易日中暴跌41.5%。同樣聚焦「通用型」CAR-T療法的公司Allogene、CRISPR Therapeutics、Precision Biosciences 等均受到牽連，股價也在最近兩個交易日出現連續暴跌。
挑戰
CAR-T產品，指的是經過基因改造的T細胞，配備有嵌合抗原受體（CAR），能使T細胞識別並消滅表達相應抗原的細胞。目前已獲批上市的7款CAR-T免疫細胞療法，通過改造患者自身免疫性T細胞來攻擊並摧毀惡性腫瘤，在治療多種晚期血液腫瘤患者中，療效已經被普遍認可。
由於自體CAR-T存在價格高昂、產能低等「卡脖子」問題，近兩年，通用型CAR-T療法開始受到廣泛關注。據不完全統計，全球已有Allogene、CRISPR Therapeutics、Celyad、Precision BioSciences等企業布局了異體CAR-T療法，並進入了臨床階段。在國內，北恒生物、傳奇生物、科濟藥業、亘喜生物等也在開發相關療法。
不過，由於基因本身的差異性，也導致了通用型CAR-T面臨安全問題的挑戰，比如異體移植細胞攻擊宿主細胞引發移植物抗宿主病（GvHD），宿主抗移植物反應（HVGR）阻礙異體細胞體內擴增，療效較差等。另外「外來」的T細胞很大可能會引發廣泛的、適得其反的免疫反應，比如細胞因子釋放綜合徵（CRS）。
對此，需要通過基於iPS重編程技術和CRISPR基因編輯技術敲除異體CAR-T上的TCR與MHC I（或稱HLA I）以解決相關問題。
與其他公司相比，Caribou 開發通用療法的 「王牌」 在於雜交 RNA-DNA（hybrid RNA-DNA）分子技術。博士認為：「我們真正的重點是使用我們的下一代 CRISPR 技術平台真正提高通用型細胞療法的持久性，使它們能夠與自體 CAR-T 競爭。」
國內方面，前不久憑藉自主研發的CAR-T療法西達基奧侖賽（商品名：Carvykti）成功「出海」的傳奇生物，擁有同種異體細胞療法平台，其開發了靶向CD20的異體CAR-T產品LUCAR-20S，目前處於I期臨床試驗。
北恒生物的CTA101採用CRISPR基因編輯技術，敲除TRAC基因以避免移植物抗宿主病，同時敲除CD52基因並聯合使用抗CD52單抗避免患者對CAR-T細胞的排異反應，延長UCAR-T細胞的體內存續時間，該藥已於今年3月17日獲得臨床許可。
今年2月，亘喜生物宣布其同種異體CAR-T細胞療法TruUCAR平台取得多項進展，基於該平台，亘喜生物開發了GC502、GC027等即用型同種異體CAR-T產品。
科濟藥業則通過自主研發的THANK-UCAR平台開發通用型CAR-T療法，目前已知在研產品靶向BCMA。
儘管研發遍地開花，一個事實是，截止目前，全球獲批的 5 款 CAR-T 均為自體療法，尚無可用的通用型 CAR-T 療法。全球首款通用型CAR-T療法花落誰家，最終還是要靠數據說話。