近日，廈門大學抗癌研究中心劉歡教授課題組在探索骨髓瘤細胞誘導溶骨性骨損傷分子機制方向取得系列新進展，相關工作成果分別以題為「Osteocyte CIITA aggravates osteolytic bone lesions in myeloma」和「Bacterial infections exacerbate myeloma bone disease」發表於Nature Communications和Journal of TranslationalMedicine。
多發性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一種發源於血液系統漿細胞的惡性腫瘤，超過80%的患者會產生骨損傷，並伴隨骨痛或骨折，嚴重降低患者的身體機能、生活質量甚至危及生命。骨損傷主要原因是調控溶骨的破骨細胞功能過度激活和調控新骨形成的成骨細胞功能過度抑制，但是目前分子機制仍然不清楚。劉歡教授團隊長期致力於解析多發性骨髓瘤誘發溶骨性骨損傷的分子機制以及靶向治療的轉化醫學研究，發現了多個骨損傷治療的新靶點。這些發現對於治療骨轉移性腫瘤比如乳腺癌、肺癌、肝癌等引起的骨損傷同樣具有重要指導意義。
在發表於Nature Communications工作中，研究團隊關注骨髓瘤重編程骨細胞在骨損傷中的作用。骨細胞長期以來被認為只是機體的支持細胞，其在腫瘤微環境中的作用多年來鮮有報導。研究團隊發現骨細胞在骨髓瘤細胞的重編程下獲得了誘導骨損傷的能力。結果表明骨髓瘤細胞代謝產物2-脫氧-D-核糖（2-deoxy-D-ribose, 2DDR）通過激活骨細胞Syk-STAT1-IRF1信號軸促進MHC II類反式激活蛋白（major histocompatibility complex class II transactivator, CIITA）表達,該蛋白具有組蛋白乙醯化轉移酶活性，CIITA招募轉錄因子AP2α形成轉錄激活複合體，上調溶骨性細胞因子RANKL和sclerostin啟動子區域組蛋白H3第14位賴氨酸乙醯化（H3K14ac），進而激活二者的表達引起骨損傷。這種骨細胞乙醯化的修飾在完全緩解骨髓瘤動物模型中仍然存在，特異性敲除骨細胞CIITA可以顯著減少骨髓瘤小鼠模型的骨損傷。這些結果提示被修飾的骨細胞是導致完全緩解患者骨損傷不能恢復的重要原因之一，該工作是關於骨髓瘤細胞與骨細胞耦合作用的重要發現。
該項研究工作由劉歡教授團隊與美國康奈爾大學休斯敦衛理公會醫院癌症中心楊靜教授團隊共同合作完成。劉歡教授為本文第一作者，楊靜教授為本文通訊作者，劉歡教授團隊劉蕊博士也參與了此項工作。
在發表於Journal of Translational Medicine工作中，研究團隊關注骨髓瘤患者急性細菌感染和骨損傷的相關性。急性細菌感染是骨髓瘤的首發病症，也是骨髓瘤主要的死亡原因之一。研究團隊發現無論是新診斷患者還是完全緩解患者的骨髓腔中均存在大量的大腸桿菌，而正常人骨髓腔中並沒有發現。近年來有不少重量級的成果證明腸道微生物參與了腫瘤的進展和免疫，但是對於骨髓腔細菌感染在完全緩解患者骨損傷中的作用卻仍然未知。大腸桿菌可以通過其細胞膜上的脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）和單核細胞（Monocyte）Toll 樣受體4（Toll-like receptors 4, TLR4）結合，激活p65-NFATc1信號軸促進破骨細胞分化，LPS也可以和間充質幹細胞（MSC）表面的TLR4受體結合，激活p65通路，抑制Smad1/5/9蛋白與RUNX2的啟動子結合，抑制RUNX2基因轉錄，進而抑制成骨細胞分化。該工作詮釋了另外一種完全緩解骨髓瘤患者骨損傷仍然不能恢復的原因，提出抗生素治療可以有效促進緩解期骨髓瘤患者骨損傷的癒合。
劉歡教授團隊劉蕊博士為本文第一作者，劉歡教授為本文通訊作者。
劉歡，教授、博導，廈門大學「南強青年拔尖A類人才」、「閩江學者」特聘教授和福建省傑出青年基金獲得者，長期從事腫瘤和骨髓微環境相互作用研究。近年來在Science Translational Medicine（2016，2019）、Nature Communications、Cell metabolism、Science Signaling（2017，2020）、Hypertension、J. Exp. Clin. Cancer Res.、Journal of Translational Medicine及Frontiers in Oncology等發表論文39篇。熱忱歡迎優秀博士後加盟，同時歡迎優秀學子報考廈門大學醫學院劉歡教授課題組研究生。聯繫方式：huanliu@xmu.edu.cn。
原文1連結：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-31356-7
原文2連結：
https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-021-03187-5
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