「Cell子刊」千萬別打擾了蛋白質的「懶散」凝聚——新角度探索疾病機制

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作者：Lily

導讀：「生物分子凝聚」屬於一種結構——許多分子鬆散地結合在一起，形成了一個微型「水滴」（droplet）；該水滴從此細胞的其他物質中分離出去，如同一滴油懸浮於水中。該過程協助調節了分子在進入細胞後最終到達的位置。該團隊懷疑，此「生物分子凝聚」過程遭到干擾，可能是一種常見的疾病機制；並且，其重要性通常未被人們所重視。

近幾十年來，由於基因組學的發展，人們知道了許多疾病是由基因突變所引發的。然而，研究者們依然沒有完全弄清楚突變是如何導致了疾病的發生——突變究竟改變了細胞內部的什麼物質，進而引發了疾病症狀？找出這個問題的答案，即疾病機制（disease mechanism），不僅有助於我們加深對疾病的了解，也對疾病的治療及預防至關重要。比如，若已知某一個突變產生了某種有缺陷的蛋白質，並由該蛋白引發了某種疾病；那麼我們可以對此設計藥物來摧毀此蛋白質。

Richard Young實驗室（Richard Young's lab）是美國懷特黑德研究所成員（Whitehead Institute Member）。一直以來，該實驗室團隊致力於研究「生物分子凝聚（biomolecular condensation）」過程。7月8日，Richard Young實驗室在Developmental Cell期刊發表了其最新研究成果。該研究表明，在全身各個疾病類型中，生物分子凝聚遭到干擾其實是非常普遍的。此論文為相關研究人員提供了一個目錄，列舉了可能性案例。研究團隊希望，人們可以利用此目錄，來進一步理解疾病（這些疾病的有一個共同點，即生物分子凝聚在其間起著重要影響），進而為這些疾病帶來新的治療方案。

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1534580722004506?via%3Dihub

凝聚物生物學逐漸被重視

只有某些分子（一些蛋白質和RNA）能形成凝聚物，這是因為它們具有一些特殊的區域，這些區域能夠鬆散地互相結合。而其他大多數蛋白質所擁有的區域，是以一種較強的形式來結合特定分子——正如將鑰匙緊緊地插入鎖中。相反，凝聚物形成蛋白（Condensate-forming proteins）相互之間趨向於鬆散、相對非特定的聯結方式——彼此之間以高濃度形式結合在一起（meshing together），直到它們一起形成一個微滴（droplet）。利用凝聚物（condensates），細胞可以將其需要的分子聚集到其所需要的地方——比如，轉錄基因所需要的分子，可能會以凝聚物的形式，聚集在這些基因的周圍。

最近幾年，包括Young在內的凝聚物研究者們，已向人們展示了凝聚物在許多重要細胞過程中占有一席之地。凝聚物遭受干擾（Condensate disruption）也被證實發生于越來越多的疾病，尤其是神經退行性疾病（neurodegenerative disorders）。然而，在疾病機制的研究過程中，凝聚物遭受干擾（Condensate disruption）經常被研究者們忽略。考慮到凝聚物在健康生物學中的普遍性參與，Richard Young實驗室推測，凝聚物遭受干擾（Condensate disruption）可能廣泛存在於疾病中。Salman Banani是Young實驗室的博士後、該論文共同第一作者，同時也是布萊根婦女醫院（Brigham and Women's Hospital）的病理學家。在其臨床培訓期間，他基於癌症患者的基因測序數據，就開始持有此推測。

Banani表示：「我們的目標是評估腫瘤基因組突變的臨床相關性，及其如何影響我們對每一位患者的護理。我注意到，在我所檢測過的突變中，大多數很可能影響著這些蛋白的區域（regions），而我認為這些蛋白可能參與了生物分子凝聚。這使得我開始思考，人類的疾病基因突變究竟以多大的頻率影響著這些可以形成凝聚物的蛋白質區域；進而，病理學家是否應該在評估突變時，考慮相關的凝聚物特性。」

凝聚物和疾病

研究人員編制了一份被認為形成凝結物的蛋白質清單，並繪製了每種蛋白質中凝結物形成區域（condensate-forming regions）的位置。他們還列出了一系列已知導致或促成各種疾病的基因突變——包括導致疾病和諸多癌症的單基因突變。接下來，研究者將每個突變匹配到其所影響的每個蛋白質對應部分。通過此項工作，研究者建立了一個引發疾病的突變清單——這個清單上的突變均發生在蛋白質的凝聚物形成區域之內。研究者假設，這些突變極有可能影響著蛋白質形成聚合物的能力。

研究人員最終得出了一份包含36,000多種致病突變的目錄，這些突變影響了1，000多種蛋白質，這些蛋白質可能會破壞凝聚物。目錄中的突變導致超過1，700種疾病，包括550多種癌症，共同影響身體的每個部位。研究人員希望，他們的目錄能為相關研究者提供參考和幫助作，以便測試凝聚物遭受干擾（Condensate disruption）是否的確是影響疾病的關鍵機制。這也將有助於開發靶向凝聚物的治療方法。

「如果我們現知道突變會影響可能存在於凝聚物中的蛋白質，我們可以在細胞中進行測試，看看突變是否以及如何影響凝聚物，以及這種效應是否與潛在疾病相關，」Wilson Hawken說，「然後我們可以測試一組藥物，看看是否可以挽救正常的冷凝水形成，以及這是否是治療這種特定疾病的好方法。

研究人員測試了他們目錄中的蛋白質和突變樣本，以驗證此目錄是一個良好的預測因子，來預測擾亂聚合物的突變。他們選擇了十三種能夠在小鼠胚胎幹細胞中形成凝聚物的蛋白質，並將相關的致病突變引入這些蛋白質。在他們引入的十五個突變中，有十三個破壞了凝聚物。這種高干擾率表明，該目錄是一種強大的預測工具。

有趣的是，不同的突變以不同的方式破壞著凝聚物。最常見的效果是降低蛋白質加入凝聚物的能力。然而，一種突變反而增加了蛋白質加入凝聚物的能力，而另一種突變則影響了凝聚物最終進入細胞的位置——涉及細胞內的所有位置，而不僅僅局限於細胞核中。對於了解疾病機制和開發逆轉突變影響的藥物而言，確定突變影響凝聚物的具體方式是非常重要的。

研究人員希望此目錄在其他人的研究中被證明是有用的，並能提高人們對疾病中凝聚物失調可能普遍存在的認識，甚至超出目錄中的實例。

「可能有許多情況不在目錄範圍內。例如，突變不直接影響凝聚物形成蛋白，而是影響某一個調節因子，」Young說，「我認為我們只是看到了冰山一角。我對未來的願景是，在尋找任何突變的潛在疾病機制時，研究人員將在傳統模型中考慮凝聚物模型。

參考資料：

https://phys.org/news/2022-07-proteins-underappreciated-role-disease.html

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1534580722004506?via%3Dihub

註：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。