09月30日的《熱心腸日報》，我們解讀了 10 篇文獻，關注：腫瘤真菌組，黏液層，GVHD，杯狀細胞，小腸刷狀緣，黃芪多糖，食品添加劑，極早產兒，衰老。
Cell：全方位分析癌症真菌組
Cell——[66.85]
① 分析4個隊列、35種癌症的17401個患者組織和血液樣本的真菌組；② 對於所有癌症類型，都在部分腫瘤組織中檢測到低豐度的真菌信號，不同癌症有不同的真菌載量和癌症類型特異性的真菌組成，真菌大多位於癌細胞或巨噬細胞內；③ 瘤內的真菌多樣性和豐度低於細菌，但二者間正相關，提示它們在腫瘤微環境中不是競爭關係；④ 基於瘤內的真菌-細菌-免疫細胞共現關係鑑定出3個真菌型，與不同的免疫反應有關；⑤ 特定的瘤內真菌與患者臨床特徵和預後（如免疫治療應答、生存期）相關，血漿真菌組可用於癌症早期檢測，與細菌組聯用可提高診斷性能。
【主編評語】
腫瘤內不是無菌環境，近年研究顯示（查看文章）腫瘤內存在細菌群落，與腫瘤的類型和預後存在關聯，但腫瘤內是否存在真菌，尚缺乏系統性研究。Cell最新背靠背發表了兩項重磅研究（另一項研究見此（查看文章）），詳細分析了腫瘤中存在的真菌群落。第一篇是以色列魏茨曼科學研究學院Ravid Straussman團隊與加州大學聖地亞哥分校Rob Knight團隊的合作研究，對4個獨立隊列、35種癌症的癌組織、癌旁組織和血液樣本的真菌組進行了綜合分析，揭示了腫瘤真菌的組成和分布、與腫瘤細菌和免疫應答的關係，以及作為標誌物用於癌症診斷和預後的潛力。（@mildbreeze）
【原文信息】
Pan-cancer analyses reveal cancer-type-specific fungal ecologies and bacteriome interactions
2022-09-29, doi: 10.1016/j.cell.2022.09.005
Cell：胃腸道等癌症中的腫瘤真菌組
Cell——[66.85]
① 基於TCGA的測序數據，在去除污染和假陽信號後，鑑定出腫瘤相關真菌，不同癌症類型的真菌組成有差異，真菌細胞與腫瘤細胞的比例可達1:10000；② 多種念珠菌和釀酒酵母等在胃腸道（GI）腫瘤真菌組中富集，芽生菌屬和馬拉色菌屬物種分別在肺和乳腺腫瘤中富集；③ 胃癌中念珠菌的富集伴隨著促炎症免疫通路表達上調，結腸癌中念珠菌與癌症轉移增加、細胞粘附減弱相關；④ GI腫瘤含有活的、有轉錄活性的多種念珠菌，腫瘤中念珠菌DNA的富集與生存率減低相關。
【主編評語】
這是Cell同期發表的第二篇癌症真菌組研究（第一篇見此（查看文章）），來自杜克大學Anders Dohlman團隊與康奈爾大學醫學院Iliyan Iliev團隊。該研究通過分析人體多個部位的腫瘤測序數據，在菌種水平上揭示了腫瘤相關真菌組的存在和特徵，包括在胃腸道癌症中被富集的多個念珠菌屬物種，並表明腫瘤相關真菌DNA可能作為診斷或預後的生物標誌物。（@mildbreeze）
【原文信息】
A pan-cancer mycobiome analysis reveals fungal involvement in gastrointestinal and lung tumors
2022-09-29, doi: 10.1016/j.cell.2022.09.015
Cell：特定抗生素讓擬桿菌破壞黏液層，促移植物抗宿主病
Cell——[66.85]
① 異體造血幹細胞移植（allo-HSCT）小鼠模型中，使用美羅培南（碳青黴烯類藥物）導致結腸的移植物抗宿主病（GVHD）加重，死亡率升高；② 這是由於美羅培南治療減少了梭菌科，促進多形擬桿菌（BT）在腸道黏液層定植和擴張，BT的黏液降解基因表達上調，從而導致黏液層變薄，增加細菌移位，惡化GVHD炎症反應；③ 該現象伴隨腸腔內木糖水平降低，口服補充木糖可防止經美羅培南治療的小鼠的結腸粘液層變薄，改善其GVHD生存率。
【主編評語】
異體造血幹細胞移植（allo-HSCT）後發生的移植物抗宿主病（GVHD）與腸道菌群存在密切關係，廣譜抗生素如碳青黴烯類藥物會增加腸道GVHD的風險，但其機制尚不清晰。Cell最新發表了德州大學安德森癌症中心Robert Jenq團隊的研究，在allo-HSCT小鼠模型中發現，allo-HSCT患者常用的美羅培南（碳青黴烯類藥物）能改變腸道菌群組成，引起腸道環境變化（如木糖減少），這使得菌群中的多形擬桿菌轉向降解黏液層、破壞腸屏障，從而加劇GVHD。這些發現表明，特定的營養補充（如木糖）或能用於改善抗生素相關GVHD。（@mildbreeze）
【原文信息】
Mucus-degrading Bacteroides link carbapenems to aggravated graft-versus-host disease
2022-09-29, doi: 10.1016/j.cell.2022.09.007
Nature Reviews：一文讀懂杯狀細胞與腸道穩態及炎症發生的關係（綜述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[73.082]
① 腸道緊密連接的上皮細胞及覆蓋其上的黏液層形成腸道選擇性的重要屏障；② 杯狀細胞由腸道幹細胞分化而來，分化的杯狀細胞存在不同亞型，人和實驗動物體內的杯狀細胞成熟分化於不同生長階段，且杯狀細胞能為免疫系統呈遞抗原；③ 粘液層由杯狀細胞分泌的mucin-2等核心蛋白及其他分泌性物質組成，粘液層的保護功能受損是感染、多種慢性炎症疾病以及腸道菌侵襲的重要原因之一。④ 多種體內外方法如麻醉動物等用於對黏液層和杯狀細胞進行研究。
【主編評語】
腸道面臨著包括內在和外來的諸多挑戰，而腸道中杯狀細胞產生的黏液層能為腸道提供保護功能。近期Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology發表的綜述詳細地介紹了杯狀細胞與腸道穩態、腸道保護、免疫系統、腸道發育和炎症發生的關係，同時概述了杯狀細胞和粘液層的改變與腸道穩態、與包括結腸炎在內的慢性炎症性疾病的發展的聯繫，值得一看！（@MD）
【原文信息】
The role of goblet cells and mucus in intestinal homeostasis
2022-09-12, doi: 10.1038/s41575-022-00675-x
Science子刊：小腸杯狀細胞黏蛋白分泌的特殊方式
Science Signaling——[9.517]
① 膽鹼類藥物（Cch）刺激可特異性誘導小腸隱窩中杯狀細胞黏蛋白（MUC）快速分泌，從而實現對小腸隱窩區的沖洗，保障其無菌環境；；② 機制上，Cch作用於隱窩基部分泌細胞的毒蕈鹼通路M3受體，激活Gq介導的IP3R通路，促進杯狀細胞Ca2+釋放，起始MUC分泌，同時經胞間信號傳導，通過離子通道激活臨近腸細胞液體分泌以便於MUC迅速擴張；③ 這是一種新的MUC分泌方式，過程包括杯狀細胞中MUC顆粒擴張，細胞膜破裂，MUC迅速釋放，然後細胞修復。
【主編評語】
腸道粘液屏障是腸道上皮抵禦腸道中細菌入侵的最重要的物理屏障。這層物理屏障由腸道上皮中特化的細胞——杯狀細胞分泌腸粘液蛋白MUC而形成。目前對於杯狀細胞粘液蛋白分泌的方式的研究主要集中在氣管中黏液蛋白的分泌和結腸中黏液蛋白的分泌。研究顯示，氣管中黏蛋白的分泌是一種持續的胞吐過程，而結腸中黏蛋白的分泌則採取的是複合胞吐。但是小腸的功能和微生態環境有其獨特性，不同於大腸，小腸腸上皮細胞更多的執行營養物質的攝取，因此更容易受到細菌的侵襲。因此小腸中黏蛋白的分泌採取何種方式以應對小腸特殊的微生態環境尚不明確。近期一篇發表在Science子刊Science Signaling上的研究著重關注了小腸中不同位置杯狀細胞黏蛋白分泌的方式，發現小腸隱窩中黏蛋白的分泌是由其臨近細胞離子運輸來決定，而且是不同於已經報導的方式進行分泌，研究人員將這種新的分泌方式命名為「擴張分泌」，該分泌方式在保證小腸隱窩無菌環境中發揮著重要作用。（@Zhonghua）
【原文信息】
Clearance of small intestinal crypts involves goblet cell mucus secretion by intracellular granule rupture and enterocyte ion transport
2022-09-20, doi: 10.1126/scisignal.abl5848
Science子刊：小腸刷狀緣形成的又一關鍵分子被發現
Science Signaling——[9.517]
① 發現黏附分子TMIGD1是小腸BB（刷狀緣）的重要成分，其定位於腸上皮細胞微絨毛的近端基底區；② TMIGD1缺失破壞小鼠微絨毛形成，其黏附、對微絨毛的側向結合等功能對微絨毛的有序包裝和均勻長度是必需的；③ TMIGD1具有黏附特性，作為粘附受體發揮作用；④ TMIGD1募集到BB需EBP50和E3KARP參與，並增強EBP50和E3KARP在微絨毛中的滯留時間；⑤ EBP50 Ser162位點的磷酸化抑制TMIGD1結合，以增強ezrin-EBP50複合物對細胞膜的錨定。
【主編評語】
小腸上皮細胞通過刷狀緣（BB）吸收營養物質，BB由高度有序的微絨毛排列組成，因此微絨毛間的黏附複合物對微絨毛的形成至關重要。近期在Science Signaling上發表研究的作者發現了一個BB形成過程中的新的黏附複合體，其由細胞黏附分子跨膜和免疫球蛋白結構域蛋白1 (TMIGD1)組成。該研究表明提出了促進微絨毛形成的新機制，即除了位於微絨毛頂端的IMAC, BB的形成還需要在微絨毛的近端基底區有一個基於TMIGD1的黏附複合體參與。（@MD）
【原文信息】
Intestinal brush border formation requires a TMIGD1-based intermicrovillar adhesion complex
2022-09-13, doi: 10.1126/scisignal.abm2449
國內團隊：黃芪多糖可通過派伊爾結中的M細胞進入腸淋巴組織
Carbohydrate Polymers——[10.723]
① 從膜莢黃芪根部提取物中獲得超支化雜聚糖（RAP），並使用FITC進行螢光標記（FITC-RAP）；② 腸吸收實驗顯示，FITC-RAP特異性被派伊爾結（PPs）中的濾泡相關上皮（FAE）細胞吸收；③ 使用人結腸癌Caco-2細胞和淋巴瘤細胞構建的體外模型中的類M細胞能夠有效轉運FITC-RAP；④ FITC-RAP經小鼠口服後，通過PPs中的M細胞轉運至PPs，並能夠直接接觸濾泡樹突狀細胞，從而激活免疫反應；⑤ 同樣，人遠端迴腸外植體中的M細胞能轉運FITC-RAP至PPs中。
【主編評語】
腸屏障由具備一定厚度的細胞外黏液層和腸上皮細胞組成，在抵禦微生物和外源性抗原方面起著重要作用。同時，也是開發口服大分子治療藥物的一個尚未解決的挑戰。先前研究表明，來源於黃芪的超支化雜聚糖（RAP）可以進入腸道相關淋巴組織派伊爾結（PPs），但RAP如何進入PPs尚不清楚。來自香港浸會大學的韓全斌和呂愛平教授聯合鄭州大學的張競超教授團隊發表在Carbohydrate Polymers的一項研究發現，PPs中的M細胞是將RAP傳遞到淋巴系統以觸發免疫反應的轉運細胞。該發現不僅為評估多糖如何進入宿主提供了一系列方法，也為研究天然多糖的免疫調節機制提供了一個切入點。（@EADGBE）
【原文信息】
M cells of mouse and human Peyer's patches mediate the lymphatic absorption of an Astragalus hyperbranched heteroglycan
2022-08-04, doi: 10.1016/j.carbpol.2022.119952
徐振江團隊：食品抗菌防腐劑如何影響菌群和糖代謝？
npj Science of Food——[7]
① 在健康小鼠中評估了11個常用的合成和生物源的抗菌防腐劑（AP）對腸道菌群和葡萄糖代謝的影響；② 不同來源的AP均可誘導健康小鼠產生葡萄糖不耐受並擾亂腸道菌群，其中生物源的乳酸鏈球菌素（Nisin）作用最顯著；③ 結合靶向代謝組和菌群分析發現胺基酸代謝在AP處理後顯著降低，可能影響GLP-1釋放；④ Nisin通過下調GLP-1的表達改變葡萄糖調節激素的分泌，可能介導葡萄糖代謝紊亂；⑤ Nisin還增加胰島素分泌，胰島素抵抗是否參與其中還需研究。
【主編評語】
這是發表在npj science of food上的一份工作，由南昌大學的徐振江、Hui Lu及其團隊完成。作者系統闡述了不同食品抗菌劑（AP）對正常小鼠的腸道菌群及糖代謝的影響，他們發現不同來源（人工合成或生物源）的AP都會誘導小鼠產生菌群紊亂和葡萄糖不耐受，其中乳酸鏈球菌素（Nisin）效果最顯著。通過結合代謝組學和菌群結構分析，發現胺基酸整體降低。Nisin可能通過下調GLP-1的表達改變葡萄糖調節激素的分泌從而介導葡萄糖代謝紊亂。此外，Nisin還使胰島素分泌增加，該部分仍需進一步研究。這份工作表明，生物源性食品抗菌劑相較人工合成型，在糖代謝和菌群擾動方面並不存在優勢。（@Johnson）
【原文信息】
Systematic evaluation of antimicrobial food preservatives on glucose metabolism and gut microbiota in healthy mice
2022-09-13, doi: 10.1038/s41538-022-00158-y
Nature子刊：益生菌的菌株特異性的影響，驅動極早產兒腸道菌群發育
Nature Microbiology——[30.964]
① 對十年內123名極早產兒的1431份糞便樣本進行縱向宏基因組分析，並分為未使用益生菌、使用Infloran或Labinic益生菌三個隊列；② 母乳、母乳強化劑、抗生素及益生菌與腸道群菌顯著相關，其中益生菌最為重要；③ 益生菌驅動菌群轉變為不同的早產腸道群落類型 (PGCTs)，每種類型富含不同的雙歧桿菌屬且與出生後年齡增加顯著相關；④ 糞便代謝物與PGCTs相關，且在早產類器官、無菌糞便上清液中以PGCT特異性方式影響腸道、類器官單層和基因表達。
【主編評語】
出生時腸道菌群的發育在人類健康中發揮著重要作用，然而影響早產腸道菌群發育的原因尚不清楚。近日發表在Nature Microbiology上的這篇文章，通過對使用及未使用益生菌的極早產兒的糞便樣本進行縱向宏基因組分析，發現益生菌產品對菌株特異性的影響驅動極早產兒腸道菌群發育以及對宿主相互作用具有重要影響。（@圓圈兒）
【原文信息】
Strain-specific impacts of probiotics are a significant driver of gut microbiome development in very preterm infants
2022-09-26, doi: 10.1038/s41564-022-01213-w
Nature子刊：「菌群年輕化」是否能促進人類健康衰老？要慎重（觀點）
Nature Aging——[N/A]
① 衰老過程中腸道菌群的變化不一定對宿主有害，而通過引入年輕動物菌群來逆轉不一定最佳；② 腸道中與衰老相關變化可能有助於適應宿主生理變化，而更靜態的菌群可能加劇這些變化對宿主健康的影響；③ 菌群變化趨同於年齡相關的衰退，但相異於健康的衰老；④ 菌群代謝物可作為健康衰老的潛在生物媒介和靶點，減輕衰老對宿主的影響，促進健康衰老；⑤ 將老年宿主的菌群恢復到年輕狀態是否能促進微生物組介導人類健康衰老的最佳方法仍值得重新思考。
【主編評語】
隨著年齡增長，生態失調會增加，腸道菌群組成可能決定老年人的炎症和壽命。然而，關於腸道菌群的新證據表明，僅僅讓菌群「時間倒流」可能不是最佳選擇。近日，美國研究人員在Nature Aging發表最新研究，發現某些核心腸道物種，可能在年輕宿主身上能發揮有益或中性影響，但在老年時，可能會產生有害影響。而一些抗炎相關菌群代謝物（如吲哚）和免疫抑制細菌蛋白的增加有關，可能有助於抵消與衰老相關的系統性炎症。所以，腸道中與衰老相關變化可能有助於適應宿主生理變化，而更靜態的菌群可能加劇這些變化對宿主健康的影響。因此，「年輕化菌群」是否真的有助於促進健康衰老，仍值得重新思考。（@九卿臣）
【原文信息】
Healthy aging and the human gut microbiome: why we cannot just turn back the clock
2022-09-27, doi: 10.1038/s43587-022-00294-w
感謝本期日報的創作者：mildbreeze，楊薇，Zhonghua，MD，阿童木，取啥啥沒有，Zzz
點擊閱讀過去10天的日報：
09-29 | 9文一覽：腸腦軸在大腦健康中不可忽視的作用
09-28 | Lancet子刊：糞菌移植臨床研究再獲突破
09-27 | 31分Cell子刊：解析277株人類腸菌誘導的先天免疫反應
09-26 | 3篇Nature子刊，再探腸道菌群對癌症治療的潛在影響
09-25 | 經常夜裡工作，應向夜宵說「不」嗎？
09-24 | 10文聚焦口腔微生物研究前沿，解析與疾病的密切關係
09-23 | 從基礎到臨床：10文速覽近期益生菌研究
09-22 | 31分Cell子刊兩文解析：菌群分子在健康和疾病中的作用
09-21 | 《自然·醫學》背靠背：深度解析糞菌移植中的菌群動態
09-20 | Immunity重磅綜述：詳解多功能的腸道巨噬細胞