BioArt BioArt 2022-10-05 09:12 發表於上海
骨骼肌由肌纖維、血管、神經和結締組織構成，是機體內最大的代謝器官。血管為骨骼肌組織運輸氧氣、營養物質和代謝廢物【1】，在肌肉發育、肥大和代謝調控中具有重要的作用。骨骼肌纖維根據其代謝特性可為4種肌纖維類型：I型（慢速氧化型肌纖維）、IIa型（快速氧化型肌纖維）、IIx型（中間型肌纖維）和IIb型（快速酵解型肌纖維）【2】。骨骼肌中慢速氧化型纖維的比例越高，其血流灌注量和毛細血管密度也相對較高，通常具有更持久的運動耐力【3】。畜禽肌肉中慢肌纖維比例高，其肉質也更為優良【4】。
2022年9月29日，華南農業大學動物科學學院束剛教授和江青艷教授課題組在Life Metabolism上發表題為AKG/OXGR1 Promotes Skeletal Muscle Blood Flow and Metabolism by Relaxing Vascular Smooth Muscle的研究，揭示了AKG/OXGR1通過舒張血管平滑肌調節骨骼肌代謝的新機制。該項研究首次確認骨骼肌內的OXGR1分布在血管平滑肌；採用OXGR1全身性敲除及血管平滑肌特異性敲除小鼠模型，發現OXGR1對骨骼肌的類型轉換與代謝至關重要；深入研究發現，AKG/OXGR1信號通路可通過降低細胞內pH值，舒張血管平滑肌。而且，額外補充AKG不僅有助於促進肌肉發育，還可促進骨骼肌向氧化型肌纖維轉化和代謝，改善運動能力或畜禽肉品質。
骨骼肌代謝在收縮時非常活躍，會釋放多種代謝物，如糖酵解終產物丙酮酸（Pyruvic Acid，PA）、乳酸（Lactic Acid，LA），以及三羧酸循環代謝物α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，AKG）和琥珀酸（Succinate，SUC）等【5】。乳酸和琥珀酸等代謝中間產物具有調節血管舒張的功能，可以讓組織獲得豐富的氧氣與營養物質【6-8】。
AKG是在運動中釋放的一種重要的三羧酸循環中間代謝產物。已有研究發現，AKG具有調節動物機體能量代謝【9】、促進成骨【10】、提高免疫力【11】和延長壽命【12】等生物學功能；氧化戊二酸受體（Oxoglutarate receptor 1，OXGR1）是AKG的內源性受體，主要在神經系統、腎上腺和生殖系統等組織表達，但在骨骼肌中的表達相對較低【13】。束剛/江青艷研究團隊在前期研究中發現飲水添加AKG不僅能減少脂肪沉積，而且還顯著增加骨骼肌重量【14】；且全身性敲除OXGR1後，小鼠骨骼肌發生明顯的萎縮，但目前為止OXGR1在骨骼肌表達與功能尚不明確。作者首先對比不同類型肌肉的OXGR1蛋白和mRNA，發現比目魚肌（慢速氧化型肌肉）中的OXGR1高豐度表達；同時免疫螢光共染色結果顯示，OXGR1在骨骼肌血管平滑肌中表達。
AKG作為OXGR1的內源性受體激動劑。飲水添加AKG對於血流比率、運動距離、腓腸肌I型纖維比例和毛細血管數量均有顯著改善。隨後作者利用Cre-loxP構建了血管平滑肌特異性敲除OXGR1小鼠模型（OXGR1MYH11-/-），發現OXGR1敲除能完全消除AKG的效應。
血管平滑肌細胞的舒張和收縮受胞內鈣信號和pH等微環境的影響，直接調節組織血流的分配。當平滑肌細胞內pH值下降時，細胞逐漸表現為舒張狀態[34]。體外研究顯示AKG可顯著增加細胞面積比率、胞內瞬時鈣離子的釋放、肌球蛋白輕鏈去磷酸化和舒縮基因MYH11的表達，降低胞內pH值，而OXGR1-KO均可逆轉AKG的上述效應；這表明AKG可通過OXGR1降低胞內pH值，促進肌球蛋白輕鏈去磷酸化，使平滑肌細胞發生舒張。
綜上所述，本研究首次發現AKG通過OXGR1降低血管平滑肌細胞內pH，導致骨骼肌血管舒張，血流和毛細血管密度增加，從而改變肌纖維類型分布和代謝。這為AKG作為營養素改善特定人群（久坐人員或運動員）的健康與運動能力和畜禽肉產量與品質的營養調控提供新思路（圖1）。
圖1：血管平滑肌AKG/OXGR1信號通路調節骨骼肌血管舒張、纖維類型與代謝。
華南農業大學動物科學學院楊金苹碩士和徐谷莉博士生為共同第一作者，束剛和江青艷教授為本文共同通訊作者。
原文連結：
https://doi.org/10.1093/lifemeta/loac026
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