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肺癌是全世界死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占比約80%。EGFR是NSCLC患者最常見的驅動基因，而EGFR突變也是晚期NSCLC最常見的突變類型。
基於此，EGFR- TKI應運而生，使得晚期NSCLC的治療方式發生了重大變革。
陸舜教授在CSCO大會上發表報告
第25屆全國臨床腫瘤學大會暨2022年CSCO學術年會暨非小細胞肺癌靶向治療專場於日前圓滿結束，會上上海交通大學附屬胸科醫院的陸舜教授以《EGFR突變晚期NSCLC一線治療選擇》為題作出精彩的演講，為各位學者介紹了目前EGFR突變晚期NSCLC的一線治療選擇現狀和諸多思考。醫學界為此內容特別報導。
從2002年第一代EGFR- TKI藥物吉非替尼上市，迄今為止的20年裡，單藥EGFR- TKI已經發展到了第三代，涉及藥物十餘種。EGFR- TKI藥物的迅速更迭除了和靶向治療精準化的迅速發展相關外，與EGFR- TKI藥物的不良反應和耐藥性也密切聯繫。因此，合理選擇一線藥物及耐藥發生後的後續治療方案是臨床決策的重中之重。
陸舜教授在報告中分別從一線單藥治療、一線聯合治療分別介紹了目前EGFR突變晚期NSCLC患者的研究現狀，並在最後作出探討和總結供大家思考。
一線單藥靶向治療
陸舜教授介紹道，自第一代和第二代EGFR- TKI問世後，相繼有多項研究進行了EGFR- TKI藥物和化療藥物頭對頭的臨床療效比較，研究結果顯示EGFR- TKI藥物在延長晚期NSCLC患者的中位無進展生存期（PFS）方面可顯著獲益，由此奠定了一/二代EGFR- TKI藥物的一線治療地位。
但一/二代EGFR- TKI藥物在既往多項研究中總生存期（OS）中均未達到統計學差異，直至FLAURA研究結果的問世強勢改變了這一局面。
奧希替尼的研究進展
FLAURA：打破OS無顯著獲益僵局
FLAURA是一項隨機、雙盲、III期的臨床研究，比較了第三代EGFR- TKI藥物奧希替尼和第一代EGFR- TKI（吉非替尼或厄洛替尼）在既往未經治療EGFR突變陽性晚期NSCLC患者中的療效和安全性。
研究結果顯示，奧希替尼組的中位PFS與一代EGFR- TKI組相比分別為18.9個月 vs 10.2個月，奧希替尼組將中位PFS顯著延長了 8.7個月，降低疾病進展或死亡風險64%（HR=0.46，95%CI：0.37-0.57，P<0.001）；而兩組的中位OS分別為38.6個月 vs 31.8個月，奧希替尼組較對照組降低患者死亡風險20%（HR=0.799，95%CI：0.641-0.997，p=0.0462）。
FLAURA中國研究：PFS獲益與全球研究基本一致
中國FLAURA研究結果顯示，奧希替尼組的PFS較一代EGFR- TKI組明顯延長，中位PFS延長了8個月，分別為17.8個月 vs 9.8個月(95% CI 8.3-13.8)(HR 0.56；95%CI 0.37-0.85；P =0.007)；而中位OS分別為33.1個月vs 25.7個月，較對照組延長了7.4個月（HR 0.85；95%CI 0.56-1.29，P= 0.442）。
國產原研藥的研究進展
阿美替尼
阿美替尼是我國新型國產原研三代EGFR- TKI藥物，早在2020年憑藉APOLLO顯著的研究結果在國內獲批上市，用於EGFR突變晚期NSCLC二線治療適應症。後2021年在Journal of Clinical Oncology雜誌上發布了陸舜教授主導的AENEAS研究，除探討了阿美替尼的整體療效外，還進一步證實了其在中樞神經系統（CNS）轉移患者中的卓越療效。
AENEAS是一項隨機、雙盲、III期臨床研究，旨在評估阿美替尼與吉非替尼（一代EGFR- TKI）用於既往未經治療的EGFR突變局部晚期或轉移性NSCLC患者的療效和安全性。研究結果顯示，阿美替尼組較吉非替尼組可顯著改善中位PFS（19.3個月 vs. 9.9個月，HR=0.46，P<0.0001），且在所有預先指定的分層因素中均與阿美替尼組的PFS獲益相一致，且安全性方面表現良好。
AENEAS研究中位PFS結果
阿美替尼尤其在腦轉移亞組的治療中表現出色。阿美替尼組在CNS全分析集（cFAS）和顱內療效評估集（cEFS）兩個分析集中的CNS PFS均顯著延長（29.0個月 vs 8.3個月，HR 0.268；P=0.0007）。結果顯然表明，與吉非替尼相比，阿美替尼一線治療能更有效的降低臨床腦轉移風險。
AENEAS研究CNS PFS結果
AENEAS較FLAURA更進一步，研究中將腦轉移作為分層因素，證實了阿美替尼不但有較好的全身療效，也能有力的控制腦轉移，提示無論患者有無腦轉移均能從阿美替尼中獲益，顯示出阿美替尼優越的療效。
伏美替尼
除阿美替尼外，另一款國產原研三代EGFR- TKI伏美替尼也取得了相當優異的成績。2022年歐洲肺癌大會（ELCC）上對針對伏美替尼的一項多中心、隨機對照、雙盲的III期註冊臨床研究（FURLONG研究）進行了口頭報告，激起了不小的水花。
FURLONG研究主要目的在於對比伏美替尼和吉非替尼一線治療EGFR突變外顯子19缺失（19Del）或外顯子21（L858R）置換突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者的療效和安全性。研究結果顯示，伏美替尼和吉非替尼經獨立評審評估的中位PFS分別為20.8個月 vs 11.1個月（HR 0.44；95% CI 0.34-0.58；P＜0.0001），療效顯著，且在各個亞組中獲益與PFS總體一致。
FURLONG研究的主要研究終點
在腦轉移亞組中，伏美替尼的CNS PFS為20.8個月，較吉非替尼的9.8個月顯著更優（HR 0.40；95% CI 0.23-0.71；P=0.0011）。
FURLONG研究CNS PFS結果
值得一提的是，儘管較對照組而言伏美替尼組中位藥物暴露時間更長，但其3級及以上的不良反應發生率仍低於對照組（11% vs 18%）。
2021年3月時，伏美替尼已被我國國家藥品監督管理局批准上市，FURLONG研究發布後，於今年6月獲批用於EGFR19Del或21L858 R的NSCLC的一線治療。
陸舜教授在這一部分總結道，無論是FLAURA研究、FLAURA 中國的研究、AENEAS研究還是FURLONG研究，與第一代EGFR-TKI藥物進行比較在PFS方面都有明顯獲益。
一線聯合治療
陸舜教授在報告中表示，EGFR- TKI一線聯合治療對於能否進一步改善患者的生存獲益尚且存疑。既往諸多研究並未在結果中顯示出聯合用藥的明顯優勢，如日本的JO25567，該研究採用厄洛替尼（一代EGFR）聯合貝伐珠單抗與厄洛替尼對比的治療方案，研究結果顯示僅在PFS中存在獲益（HR 0.52；95%CI 0.35-0.76），但在更重要的指標OS中並未見統計學差異（HR 0.81；95%CI 0.53-1.23；P=0.3267）。
除抗血管生成+靶向（A+T）聯合治療的方案未能收穫滿意結果外，在聯合化療的NEJ009研究中仍舊在OS數據方面鎩羽而歸（HR 0.82；95%CI 0.64-1.06；P=0.127）。
陸舜教授繼續談到，也有研究突破傳統、勇於創新，嘗試新型的聯合用藥方案並已經取得了不錯的成績，比如用藥方案新穎的CHRYSALIS研究。
CHRYSALIS：新型聯合用藥成績引人注目
CHRYSALIS是一項Amivantamab單藥或聯合三代EGFR-TKI Lazertinib治療NSCLC療效及安全性的Ⅰ隊列研究，其隊列E中納入攜帶EGFR exon19del和L858R突變的初治NSCLC患者，採用Amivantamab+Lazertinib聯合治療。
結果顯示，中位PFS為22.3個月時，ORR竟高達100%；隨訪時間為28個月時，中位DOR和中位PFS均仍未達到，提示其中位DOR和中位PFS有可能超過28個月。
Amivantamab聯合Lazertinib治療DOR
CHRYSALIS研究取得的驚人療效讓人感嘆不已，陸舜教授也表示對該試驗結果非常值得期待，探尋更高效、更安全的新型治療方案是學界一直以來追求的方向，探索了有前景的新型聯合方案或許能在將來為患者爭取到更多獲益。
總結與展望
最後，陸舜教授為此次報告作出了總結。雖然多項研究奠定了一/二代研究EGFR- TKI的一線治療地位，但其臨床獲益仍顯不足。三代EGFR- TKI在一線治療的療效和安全性上都明顯優於一/二代EGFR- TKI，且在腦轉移患者中有顯著優勢，但臨床決策者應該清楚的認識到，臨床獲益並不是簡單的加法計算，一線治療如何選擇才能使患者獲益最大化是未來臨床研究值得努力的方向。
此外，如果將三代EGFR- TKI用於一線治療，其發生未知耐藥突變的概率要明顯高於二線治療，且三代EGFR- TKI一線治療的耐藥機制更加複雜，耐藥後的選擇變得極為有限，這是我們極力避免的局面。
三代EGFR- TKI用於一線還是二線？單藥還是聯合？更有效還是更安全？腫瘤治療已經進入了精準治療的時代，結合患者的實際情況，在安全和有效性之間尋求平衡，作出最優的臨床決策是所有醫學界同仁共同的期待。相信未來會有越來越多新型治療方案的問世，為EGFR突變NSCLC患者提供更多的選擇，也帶來更長久的獲益。
本文首發：醫學界腫瘤頻道
本文作者：蘇旭晗
責任編輯：Sweet
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